PARP7阳性晚期实体肿瘤新药消息2023:RBN-2397显示初步抗癌活性
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2023-03-22 16:59
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PARP7是一种应激诱导的单ADP-核糖基转移酶,通常不在正常组织中表达,它能阻止抗肿瘤免疫并抑制肿瘤的1型干扰素信号传导。PARP7基因在一部分癌症中高度表达和/或扩增。港安健康国际医疗介绍,2023年ESMO靶向抗癌疗法大会公布的RBN-2397-19-001的首次人体一期研究结果显示,新型PARP7抑制剂RBN-2397在晚期实体肿瘤患者中的耐受性良好,并具有初步的抗肿瘤活性,包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、乳腺癌和肺部鳞状细胞癌(SCCL)。
RBN-2397临床试验动态
研究RBN-2397-19-001(NCT04053673)包括一个剂量升级阶段和一个剂量扩展阶段。1升级阶段采用3+3设计,招募了50名患者,他们接受RBN-2397,每天两次,剂量从25毫克到500毫克不等,采用14天开机和7天关机的间歇性给药方案,或21天周期的连续给药方案。这一阶段最常见的肿瘤类型是乳腺癌(n = 8),肺癌(n = 7)和结肠癌(n = 5)。通过这一阶段,推荐的第2阶段剂量被确定为200毫克,每天两次,连续给药,采用微粉片。剂量扩展队列招募了53名SCCL(n = 22)、HNSCC(n = 17)、激素受体(HR)阳性乳腺癌(n = 14)和PARP7扩增肿瘤的患者。
在升级队列中,患者的平均数为4.2(标准差[SD],2.0),中位数为4(范围,2-10)种先前治疗。在扩大队列中,患者的平均数为3.6(标准差,1.9),中位数为3(范围,1-8)种先前的治疗。在试验期间,升级队列中的患者平均接受了4.4(SD,5.3)个治疗周期,中位数为2.0。扩大组的患者平均接受了3.3个(SD,3.5)治疗周期,中位数为2.0个治疗周期。
在2023年1月31日的数据截止日,升级队列中100%的患者和扩大队列中90.6%(n = 48)的患者已经停止了研究治疗。仍在接受治疗的患者包括扩大队列中的2名患者,他们的最佳反应是疾病稳定(SD),HNSCC和SCCL各一名。升级队列和扩大队列的停药原因分别是疾病进展(PD;54.0%;60.4%)、医生决定或撤回同意(20.0%;15.1%)、非剂量限制性毒性(DLT)不良反应(AEs;4.0%;3.7%)以及其他(22.0%;11.3%)。
港安健康科普:RBN-2397是一种一流的、口服的、强效的和选择性的小分子PARP7抑制剂,可重新激活干扰素信号传导和抗肿瘤免疫。在临床前模型中,RBN-2397作为单药或与PD-1抑制剂联合使用,可诱导肿瘤完全消退。
RBN-2397临床治疗效果
结果显示,该药共发生103例治疗相关不良反应(TRAEs),其中75.7%(n = 78)为任何等级,15.5%(n = 16)为3级,1.0%(n = 1)为4级。剂量递增队列中的1名乳腺癌患者和剂量扩大队列中的1名HNSCC患者获得了部分反应(PR)的最佳反应。
具体来说,在升级队列中的37名可评估的患者中,RBN-2397的最佳反应是1名乳腺癌患者的PR,该患者以100毫克的剂量间歇性接受该药物;18名患者的SD,其中13名患者的临床获益从首次用药之日起持续超过4个月;以及18名患者的PD。
在扩大队列的44名可评估的患者中(HNSCC,n = 14;HR阳性乳腺癌,n = 11;SCCL,n = 19),RBN-2397的最佳反应是1名HNSCC患者的PR;17名患者的SD,其中4名患者的临床获益从首次用药之日起持续超过4个月;24名患者的PD。有一名患者未被评估。一名HR阳性乳腺癌患者在临床进展前在其目标病变中出现了PR。
扩增队列中获得PR的患者为50岁,患有副鼻窦癌。他们不吸烟,人乳头瘤病毒阴性,之前接受过5次系统治疗:新辅助卡铂和紫杉醇;辅助顺铂和pembrolizumab(Keytruda);以及pembrolizumab、西妥昔单抗(Erbitux)和pembrolizumab加研究中的STING激动剂在转移环境中。基线活检确定该患者具有较高的CD8和Granzyme B密度,以及肿瘤突变负担为2.5 mut/Mb,SMARCB1缺失,且微卫星稳定。该患者在研究中停留了大约16个月。港安健康国际医疗补充,基线活检显示,所有被评估的患者通过RNA原位杂交(ISH)检测到PARP7的表达水平,肿瘤细胞中的表达多于基质中的表达。在治疗过程中的活组织检查中,大多数患者的肿瘤组织中的CD8+T细胞或Granzyme B有所增加。这些增加与癌症类型和临床反应无关。
研究人员提供了一个在治疗过程中T细胞和巨噬细胞增加的病人的例子。这名患者患有SCCL,之前接受了卡铂/紫杉醇的辅助治疗,并在转移性治疗中接受了nivolumab(Opdivo)。他们对RBN-2397的最佳反应是第三周期的PD。在基线时,该患者通过RNA ISH有较高的PARP7 mRNA表达,肿瘤H-score为230。他们也有PARP7扩增,由FoundationOneCDx鉴定并由荧光ISH证实。该患者肿瘤的治疗过程中的活检显示免疫细胞群如CD8+T细胞、巨噬细胞和单核细胞增加。该患者的检查点蛋白也有增加,如T细胞上的PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1。
总的来说,最常见的TRAEs是痛风(任何等级,37.9%)、疲劳(任何等级,20.4%;3级,1.9%)、恶心(任何等级,17.5%;3级,1.0%)、食欲下降(任何等级,13.6%)、腹泻(任何等级,9.7%;3级,1.9%)、体重下降(任何等级,7. 8%),天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(任何等级,7.8%;3级,2.9%;4级,1.0%),丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(任何等级,6.8%;3级,1.9%;4级,1.0%),贫血(任何等级,5.8%;3级,2.9%),便秘(任何等级,4.9%),以及瘙痒症(任何等级,4.9%)。其他发生在1名患者身上的3级AE是胆红素增加、发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、胸膜感染和肺炎。没有其他4级AE的报告。
总的来说,4.9%的患者发生了治疗相关的严重AE(n = 5)。在升级队列中,2名患者出现了这些AE。1名患者接受RBN-2397的治疗,每天两次,每次500毫克,出现4级ALT和AST升高;1名患者接受该药的治疗,每天两次,每次400毫克,出现3级发热性中性粒细胞减少;这两个AE也都是DLT。扩增队列中的三名患者出现了治疗相关的严重AE。其中一人出现2级肺炎,3级胸膜感染加1级阻塞性肺炎,以及3级肺炎。此外,27.2%的患者(n = 28)因AEs而中断治疗,包括升级队列的26.0%(n = 13)和扩大队列的28.3%(n = 15)。11.7%的患者(n = 12)因AEs而中断治疗,升级队列和扩展队列中各有6人。
港安健康温馨提示:RBN-2397在推荐的2期剂量下耐受性良好,在观察的剂量下具有生物和抗肿瘤活性。这些数据验证了PARP7是一个新的抗癌治疗靶点,并确认了RBN-2397的机制证明。期待这款疗法能够获得更好的试验结果,早日获得批准并应用于临床,造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗最新方法,具体可咨询港安健康国际医疗。
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