白血病复发Venetoclax耐药怎么办?Voruciclib疗效初显潜力
维奈托克Venetoclax(Venclexta)是目前急性骨髓性白血病效果较好的标准疗法之一,最新研究发现,新型CDK9抑制剂有望解决维奈托克耐药问题。港安健康国际医疗介绍,一项1期试验结果显示,Voruciclib单独或与Venetoclax联合用于治疗复发和难治性(R/R)急性骨髓性白血病(AML)或B细胞恶性肿瘤患者时,普遍耐受性良好,没有明显的骨髓抑制现象。
港安健康科普:
Voruciclib是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶9("CDK9")抑制剂,具有治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。它正在临床开发中,用于治疗急性骨髓性白血病和B细胞恶性肿瘤。也正在考虑在实体瘤中的应用。
CDK家族的蛋白质是重要的细胞周期调节器,负责控制细胞的增殖、分化、凋亡和DNA修复。CDK9是CDK家族蛋白的几个成员之一,作为基因转录控制器发挥作用,也参与调节蛋白质降解。具体而言,CDK9是治疗一系列癌症的一个有希望的目标,因为它在控制其他两个经常在癌细胞中失调的蛋白质方面发挥着作用:骨髓性白血病细胞分化蛋白("Mcl-1")和MYC原癌基因蛋白("MYC")
MCL1是抗凋亡蛋白家族中的一员,当其升高时,可能会阻止细胞进行细胞死亡。抑制CDK9会阻止Mcl-1的产生,这是BCL2抑制剂Venetoclax的一种既定抗性机制。港安健康国际医疗解释,MYC调节着细胞的增殖和生长。MYC的上调与许多人类癌症有关,并经常与不良预后和不利的病人生存有关。CDK9除了是MYC的转录因子外,还能减少MYC蛋白的磷酸化,这与KRAS突变的癌症中MYC的稳定有关系。直接靶向MYC历来都很困难,但CDK9是一种有希望的靶向该肿瘤基因的方法。
Voruciclib+Venetoclax临床试验动态
在2阶段、开放标签的1期研究(NCT03547115)中,研究者利用3+3剂量递增和剂量扩展研究,评估Voruciclib作为单药和与BCL-2抑制剂Venetoclax联合治疗AML或B细胞恶性肿瘤患者的情况。2在研究的第一阶段,评估了R/R AML或B细胞恶性肿瘤患者在标准疗法失败后单药Voruciclib的剂量和时间表。在第一部分之后,第二阶段将评估Voruciclib与标准剂量Venetoclax联合治疗R/R AML患者。
18岁及以上、经组织学确诊为滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤或AML且疾病复发或对先前2种以上治疗方案难治的患者均可参加试验。患者必须因疾病进展而需要治疗,有可测量的疾病,有足够的血液学参数,有足够的肾脏和肝脏功能。
港安健康国际医疗指出,该研究的主要终点是确定Voruciclib单药或Voruciclib与Venetoclax联合治疗的安全性和耐受性。次要终点将评估Voruciclib单药或Voruciclib联合Venetoclax的初步疗效,包括总反应率、反应持续时间和无进展生存期、药代动力学、药效动力学和生物标志物。
研究的第一部分是剂量递增和扩大阶段,40名R/R AML和B细胞恶性肿瘤患者被纳入并接受Voruciclib单药治疗。其他24名患者按28天周期连续14天的间歇性治疗计划给药,剂量为100、150和200毫克。在入选的患者中,患者之前接受了大量的预处理,中位数为3种疗法(范围为1-7)。
Voruciclib+Venetoclax最新治疗数据
截至数据截止日期,Voruciclib单独使用或与Venetoclax一起使用,在这个严重预处理的患者群体中继续表现出令人鼓舞的初步效果信号与临床活性。这些数据与人们对Voruciclib通过CDK 9抑制MCL-1以解决常见的Venetoclax耐药机制的假设一致。该研究的剂量递增部分正继续在R/R AML患者中的Voruciclib加Venetoclax组进行。
研究结果显示,与Voruciclib有关的最常见的不良事件(AEs)包括腹泻(15%)、恶心(10%)和疲劳(7.5%)。所有的AEs都是1级或2级。为进一步发展而选择的间歇性给药方案没有产生剂量限制性毒性。此外,港安健康国际医疗补充,没有出现与Voruciclib有关的3级或更高的毒性,由于血浆浓度达到足以抑制靶点的水平,在达到最大耐受剂量之前,剂量递增停止在200毫克。在10名AML患者中,按照评估的最高剂量每天200毫克的间歇性治疗,他们的疾病控制率为50%,中位治疗时间为72天(范围为27-127)。
研究人员目前正在研究Voruciclib和Venetoclax联合治疗R/R AML患者,作为试验的第二部分。在剂量递增阶段的第一个队列中,有6名患者入选,除了标准剂量的Venetoclax外,还给予Voruciclib 50毫克,每隔一天,为期14天,然后在一个28天的周期内不进行治疗。这一部分试验招募的患者都是之前接受过中位数为3次治疗的重度预处理患者,而且所有患者在接受Venetoclax治疗后都有进展。
根据这部分试验已经报道的情况,没有观察到DLTs或重叠的骨髓毒性,疾病控制率为50%。这包括1名先前接受过5种治疗的患者,包括干细胞移植,在第1个治疗周期后取得部分反应,以及另一名疾病稳定和输血需求减少的患者。安全审查委员会已批准开始下一个剂量级别的治疗,即每天50毫克,连续14天,然后在28天的周期内不进行治疗。
港安健康温馨提示:这些初步结果为Voruciclib+Venetoclax联合治疗急性骨髓性白血病的潜力提供了令人鼓舞的支持,以解决Venetoclax治疗的常见耐药机制,并为没有明显骨髓抑制的患者带来更好的临床益处。期待这款疗法能够获得更好的试验结果,尽快获得批准并应用于临床,造福更多患者。想要了解更多关于血液肿瘤治疗前沿方法,具体可咨询港安健康国际医疗。
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