儿童低级别胶质瘤治疗动态2023_tovorafenib早期疗效数据更新
儿童低级别胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%,是儿童最常见的脑肿瘤,具有大量的疾病和治疗相关的发病率。大多数(70%)的小儿低级别胶质瘤是由BRAF改变驱动的,这使得该蛋白可以作为单体或二聚体被激活。根据在2023年ASCO年会上公布的2期FIREFLY试验的数据,用tovorafenib(DAY101)治疗低级别胶质瘤重度预处理的儿童患者,无论反应评估标准如何,都能引起令人鼓舞的反应。该药的耐受性也很好,停药率仅为4%。
港安健康科普:Tovorafenib是一种正在研究的、口服的、选择性的、中枢神经系统渗透性的II型RAF抑制剂,对RAS信号传导的单体和二聚体形式有活性。与I型BRAF抑制剂不同,tovorafenib不会导致MAPK途径的矛盾性激活。此外,该药剂可以以片剂形式和口服悬浮液形式给药,每周一次。
Tovorafenib临床试验进展
2期FIREFLY-1试验(NCT05566795)招募了年龄在6个月至25岁的RAF改变的肿瘤患者,这些患者至少在1线系统性治疗中出现了放射学进展。之前的MAPK途径靶向治疗是允许的。该试验被分为3个组。第1组包括注册低级别胶质瘤组(n = 77),该组招募了携带已知激活性BRAF改变(包括BRAF融合和BRAF V600突变)的复发或进展性低级别胶质瘤的儿童和年轻成人。该组患者每周接受420毫克/平方米至600毫克/平方米的tovorafenib,周期为28天。第2组由低级别胶质瘤扩展队列组成(n = 59)。在该组中,患者必须有RAF改变,包括BRAF或CRAF/RAF1融合或BRAF V600E突变。最后,第3组招募了局部晚期或转移性实体瘤患者,这些患者携带已知的激活性RAF融合,已经复发或进展或对现有治疗无反应。
第1组的疗效评估和安全性分析是基于第1组和第2组的汇总数据,这两个组已经完全累积并停止招募。第3组继续招募患者。第1和第2组的患者接受了计划中的26个周期(约1年)的治疗,之后他们可以选择继续或停止研究疗法。港安健康国际医疗指出,主要终点是按RANO-HGG标准的ORR率。次要终点包括安全性、按RAPNO-LGG标准的ORR(按IRC)、DOR、无进展生存期、反应时间和CBR。
基线特征显示,患者的中位年龄为8岁(范围为2-21岁),大多数患者为男性(52%)和白人(53%)。先前治疗的中位数为2(范围,1-9),尽管大多数患者先前接受了至少3种治疗(49%)。据报道,60%的患者曾接受过MAPK途径的抑制。在77名有BRAF改变的患者中,83%有BRAF融合,17%有BRAF V600E突变。代表性的肿瘤位置是视神经通路(51%)、大脑半球(8%)、脑干(8%)、深中线结构(12%)、小脑(6%)和其他(16%)。在登记组中,tovorafenib治疗的中位时间为10.8个月,大多数患者(74%)在数据截止时仍在接受治疗。根据RANO-HGG标准,IRC评估的中位DOR未达到(95%CI,9.0个月-无法估计)。
Tovorafenib治疗数据更新
在注册组(n = 69),根据RANO-HGG标准,客观反应率(ORR)为67%。临床获益率(CBR),即确认的完全反应(CR)、确认或未确认的部分反应(PR)或疾病稳定(SD),为93%。在经历SD至少12个月的患者中,CBR为68%。最佳总体反应包括CR(6%)、PR(61%)、SD(26%)和进展性疾病(PD;6%);1名患者无法评估。独立放射学审查委员会(IRC)评估的反应持续时间(DOR)中位数尚未达到(95%CI,9.0-无法估计)。
按RANO-LGG标准评估时(n = 76),ORR为49%,CBR为83%。在经历了至少12个月的SD的患者群体中,CBR为47%。最佳总体反应包括PR(26%)、轻微反应(MR;22%)、SD(34%)、PD(14%),或无法评价(3%)。也用RAPNO-LGG标准评估反应,在这个人群中(n = 69),ORR为51%,在任何时候出现SD的患者和出现SD至少12个月的患者中,CBR分别为87%和46%。最佳总体反应包括PRs(25%)、MRs(26%)、SD(36%)和PD(12%);1名患者无法评估。港安健康国际医疗指出,肿瘤反应的发生与组织学亚型、BRAF改变类型、先前治疗线的数量或先前使用MAPK抑制剂无关。
研究人员还介绍了一个KIAA1549-BRAF融合型视路胶质瘤患者的病例研究,说明了该药的疗效。该患者是一名8岁男孩,患有复发的视路皮肌样星形细胞瘤,右眼视力下降,左眼视野缺损,疲劳,间歇性恶心/呕吐,间歇性头痛,厌食,体温调节紊乱。患者在之前接受了3个疗程的治疗后,接受了400毫克/周的tovorafenib。在第3周期,患者出现了PR,按照RANO-HGG标准,肿瘤大小减少88%,按照RAPNO-LGG和RANO-LGG标准,MR分别为-32%和-40%。在视力方面达到了持续的标准。虽然RANO-HGG在第15个周期达到了PD标准,但由于研究者认为没有放射学进展,目标病变随后减少,所以患者继续治疗。
在安全性方面,患者出现了2级药物喷发和CPK升高,以及1级毛发颜色变化、副睾丸炎和生长迟缓。对136名患者的总体安全性进行了评估。至少25%的患者出现的治疗相关不良反应(TRAEs)包括头发颜色变化(任何等级,71%;≥3级,0%)、疲劳(40%;3%)、呕吐(18%;2%)、斑疹(38%; 7%),头痛(20%;0%),热射病(11%;1%),恶心(15%;0%),皮肤干燥(25%;0%),痤疮性皮炎(26%;1%),便秘(21%;0%),食欲下降(18%;2%),和鼻衄(16%;0%)。
最常见的实验室异常是CPK升高、贫血、低磷血症和AST升高。Kilburn指出,几乎所有的事件在临床上都是无法识别的,不需要干预或改变治疗。5名患者因AE(治疗相关,n = 4)而停止治疗,原因是自身免疫性溶血性贫血、溶血、室外收缩、生长迟缓、分流功能障碍和肿瘤出血。29%的患者因TRAEs而需要减少或中断剂量。在3期LOGGIC-FIFEFLY-2试验中,该制剂将作为低级别胶质瘤患者的一线治疗进行进一步研究。
港安健康温馨提示:在严重预处理的儿童低级别胶质瘤患者中,在T1-GD+和T2/FLAIR序列上都看到了对单药tovorafenib有临床意义的快速肿瘤反应。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据,尽早获批和应用于临床,造福更多患者。想要了解更多癌症新型治疗,具体可咨询港安健康。
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