晚期胆道癌做免疫疗法有意义吗？Pembrolizumab+化疗改善生存期
分类：
美国PD-1免疫疗法
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发布时间：
2023-04-21 17:35
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顺铂和吉西他滨的组合一直被认为是晚期胆道癌的治疗标准。虽然单药免疫检查点抑制在胆道癌中没有显示出高疗效，但吉西他滨和顺铂可以帮助促进免疫反应。港安健康国际医疗介绍，3期KEYNOTE-966试验的数据显示，与安慰剂加顺铂和吉西他滨相比，在以前未经治疗的晚期胆道癌患者中，将pembrolizumab(Keytruda)加入顺铂和吉西他滨，可使总生存期(OS)有统计学意义的改善。
Pembrolizumab联合疗法临床概述
随机、双盲的KEYNOTE-966试验(NCT04003636)招募了经组织学确认的不可切除、局部晚期或转移性肝外/肝内胆管癌或胆囊癌患者，这些患者根据RECIST v1.1标准有可测量的疾病。患者之前不允许有系统性治疗，他们需要有ECOG性能状态为0或1，并且预期寿命超过3个月。患者被随机分配接受200毫克的pembrolizumab或安慰剂，每3周一次，最多35个周期。所有患者在每个21天周期的第1天和第8天接受1000毫克/平方米的吉西他滨和25毫克/平方米的顺铂。
分层因素包括地理区域(亚洲与非亚洲)、疾病阶段(局部晚期与转移性)和起源部位(肝外胆管癌与胆囊与肝内胆管癌)。治疗组之间的基线特征基本平衡。pembrolizumab治疗组患者的中位年龄为64岁(四分位数范围[IQR]，57-71)，而安慰剂治疗组为63岁(IQR，55-70)。大多数患者是男性(pembrolizumab和安慰剂组分别为53%和51%)，不是来自亚洲(55%和54%)，ECOG表现为1(51%和57%)。值得注意的是，实验组和对照组中分别有46%和47%的患者是亚洲人。港安健康国际医疗指出，OS是该试验的主要终点。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总反应率(ORR)、反应时间(DOR)和安全性。
疾病起源的部位包括肝内胆管癌(实验组和对照组分别为60%和58%)，肝外胆管癌(18%和20%)，以及胆囊癌(22%和22%)。在pembrolizumab和安慰剂组中，分别有89%和88%的患者有转移性疾病。在实验组中，6%的患者有胆道支架或引流管，9%的患者之前有新辅助或辅助化疗，55%的患者在研究治疗开始后1个月内接受了抗生素。这些比率在对照组中分别为8%、9%和51%。每组有1%的患者微卫星不稳定性高，每组有68%的患者PD-L1联合阳性评分至少为1，每组有31%的患者有乙肝感染。实验组和对照组中分别有4%和3%的患者有丙肝感染。
Pembrolizumab联合疗法效果数据
在2023年AACR年会上公布的研究结果显示，截至2022年12月15日的数据截止日期，pembrolizumab组(n = 533)的患者经历了12.7个月(95% CI，11.5-13.6)的中位OS，而安慰剂组(n = 536;HR，0.83;95% CI，0.72-0.95;P = .0034)的患者则是10.9个月(95% CI，9.9-11.6)。pembrolizumab组的12个月和24个月OS率分别为52%和25%。在安慰剂组，这些比率分别为44%和18%。
其他数据显示，在第一次中期分析中，pembrolizumab组患者的中位PFS为6.5个月(95%CI，5.7-6.9)，而安慰剂组为5.6个月(95%CI，5.1-6.6)(HR，0.86;95%CI，0.75-1.00;P = 0.0225)。港安健康国际医疗介绍，6个月和12个月的PFS率在pembrolizumab组分别为52%和25%，而在安慰剂组为46%和20%。
在最终分析中，pembrolizumab加顺铂/吉西他滨引起的中位PFS为6.5个月(95%CI，5.7-6.9)，而安慰剂加顺铂/吉西他滨为5.6个月(95%CI，4.9-6.5)(HR，0.87;95%CI，0.76-0.99)。在pembrolizumab组，12和24个月的PFS率分别为24%和9%。安慰剂组的这些比率分别为19%和5%。
在第一次中期分析中，接受pembrolizumab加顺铂/吉西他滨治疗的患者达到了29%的ORR(95%CI，25%-33%)，包括2%的完全反应(CR)率和27%的部分反应(PR)率。接受安慰剂加顺铂/吉西他滨的患者的ORR为29%(95%CI，25%-33%)，其中CR率为1%，PR率为27%。两组之间的ORR差异为0.2%(95%CI，-5.2%-5.6%)，有利于Pembrolizumab。
pembrolizumab组的中位DOR为9.7个月(95%CI，6.9-12.2)，而安慰剂组为6.9个月(95%CI，5.7-8.2)。对于pembrolizumab组，6个月和12个月的DOR率分别为67%和41%。安慰剂组的这些比率分别为56%和28%。
在最终分析中，pembrolizumab组的ORR为29%(95%CI，25%-33%)，安慰剂组为28%(95%CI，25%-32%)，转化为有利于pembrolizumab的差异为1.0%(95%CI，-4.4%-6.4%)。在pembrolizumab组和安慰剂组中，分别有3%和2%的患者观察到CRs。两组中的PR率为27%。
Pembrolizumab加顺铂/吉西他滨产生的中位DOR为8.3个月(95%CI，6.9-10.2)，而安慰剂加顺铂/吉西他滨为6.8个月(95%CI，5.7-7.1)。港安健康国际医疗补充，12个月和24个月的DOR率在pembrolizumab组分别为38%和18%，而在安慰剂组分别为27%和6%。
在安全性方面，99%(n = 524/529)的pembrolizumab组患者发生了任何级别的不良反应(AEs)，而安慰剂组的患者发生率低于100%(n = 532/534)。实验组和对照组的3/4级AEs发生率分别为79%和75%。Pembrolizumab组有6%的患者出现AE导致死亡，而安慰剂组有9%。每组有7%的患者因AE而停止了所有治疗。
至少15%的患者发生的任何级别的AE包括中性粒细胞计数减少(在pembrolizumab和安慰剂组分别为62%和61%)，贫血(61%和59%)，恶心(44%和46%)，血小板计数减少(40%和40%)，疲劳(35%和32%)，便秘(35%和36%)，食欲下降(27%和29%)，白细胞计数减少(27%和24%)、 热病(26%和19%)，呕吐(23%和24%)，腹泻(19%和18%)，腹痛(17%和23%)，皮疹(17%和9%)，天冬氨酸氨基转移酶增加(17%和18%)、 丙氨酸氨基转移酶升高(16%和21%)，低镁血症(15%和15%)，瘙痒(15%和10%)，气喘(14%和18%)，和周围水肿(14%和16%)。
pembrolizumab治疗组有22%的患者发生任何等级的免疫介导的AEs和输液反应，包括7%的患者发生3/4等级的事件，而安慰剂治疗组有13%的患者发生3/4等级的事件。一名接受pembrolizumab加顺铂/吉西他滨治疗的患者因肺炎而死亡，安慰剂组中没有患者因免疫介导的AEs/输液反应而死亡。9%的pembrolizumab患者需要使用皮质类固醇治疗，而安慰剂组只有5%。
在pembrolizumab组中，至少有3名患者报告的最常见的免疫介导的AEs/输液反应是甲状腺功能减退、肺炎、甲状腺功能亢进、严重皮肤反应、结肠炎、肝炎、输液反应、胰腺炎、肾上腺功能不全、甲状腺炎、骨髓炎、肾炎和脉管炎。
港安健康温馨提示：来自KEYNOTE-966的结果支持pembrolizumab加吉西他滨和顺铂作为以前未治疗的转移性或不可切除的胆道癌患者的新治疗选择。目前该疗法已在香港成熟应用，内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗进行了解。港安健康已经为内地患者开通了前往香港看病的的绿色服务通道，能够为患者提供一站式就医服务。
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