　　黑色素瘤是一种毁灭性的疾病，多年来病例一直在增加。港安健康国际医疗指出，最新研究结果显示，Relatlimab和Nivolumab固定剂量组合对这种癌症的晚期患者具有潜力。欧洲药品管理局(EMA)已经接受该免疫联合疗法在一线治疗成人和儿童晚期黑色素瘤患者的上市授权申请。如果获得批准，该联合疗法有望为这类型的患者提供新型治疗标准。

　　Relatlimab药物介绍

　　药品名：Relatlimab

　　研发方：Bristol Myers Squibb

　　咨询方：港安健康国际医疗

　　淋巴细胞激活基因3(LAG-3)是一种在免疫系统效应性T细胞和调节性T细胞(Tregs)上表达的细胞表面分子，其功能是控制T细胞反应、激活和生长。LAG-3调节抑制性免疫检查点途径，限制T细胞的活性，导致攻击癌细胞的能力受损。在癌症等疾病的长期存在下，T细胞表现出渐进性衰竭，其特点是抑制性免疫检查点(如PD-1和LAG-3)的上调。

　　Relatlimab是一种LAG-3阻断抗体，与T细胞上的LAG-3结合，恢复衰竭T细胞的功能。研究表明，阻断LAG-3通路可恢复T细胞的效应功能，并有可能促进抗癌细胞反应。虽然LAG-3和PD-1是不同的免疫检查点途径，但联合两种用药可能改善效应性T细胞功能。2021年9月，美国FDA接受Relatlimab和Nivolumab联合疗法的生物制剂许可申请，用于体重至少40公斤、患有不可切除或转移性黑色素瘤的12岁及以上的成人和儿童患者。

　　Relatlimab联合疗法研究数据

　　全球性的双盲2/3期RELATIVITY-047试验(NCT03470922)招募了714名ECOG表现为0或1的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗无效的患者。研究的主要终点是盲法独立中央审查(BICR)的PFS。次要终点包括总生存期(OS)和BICR的总反应率(ORR)。

　　参与者以1:1的方式随机接受160毫克的静脉注射(IV)Relatlimab和每4周480毫克的Nivolumab，或单独静脉注射Nivolumab，每4周480毫克。患者根据LAG-3和PD-L1状态、BRAF突变状态和美国癌症联合委员会(AJCC)第8版转移阶段进行分层。

　　各治疗组参与者的中位年龄为63岁，41.7%为女性。此外，66.9%的患者ECOG表现为0，36.1%的患者血清乳酸脱氢酶水平高于正常上限;38.9%的患者的AJCC v.8转移期为M1C，2.4%的患者为M1D。略高于8%的患者(8.4%)之前接受过新辅助治疗或辅助治疗。在联合治疗组中，肿瘤负担的中位数为59.0毫米，而单药治疗组为54.5毫米。此外，75.2%的患者LAG-3表达量为1%或更高，59.0%的患者PD-L1表达量低于1%，61.5%的患者为BRAF野生型疾病，65.7%的患者AJCC转移期为M0/M1any(0)。

　　试验结果显示，双药组合的中位无进展生存期(PFS)为10.12个月(95%CI，6.37-15.74)，而使用Nivolumab单药治疗则为4.63个月(95%CI，3.38-5.62)(危险比[HR]，0.75;95%CI，0.62-0.92;P=0.0055);这意味着改善了5.49个月。此外，研究组12个月的PFS率为47.7%(95%CI，41.8%-53.2%)，对照组为36.0%(95%CI，30.5%-41.6%)。值得注意的是，无论预先指定的亚组和分层因素如何，固定剂量方案所显示的PFS优势都被观察到。

　　港安健康国际医疗指出，2021年ASCO年会期间公布的RELATIVITY-047的其他数据显示，在皮肤尖锐性黑色素瘤患者亚组中，PFS的HR为0.84(95%CI，0.50-1。 39);在那些患有皮肤非acral疾病、粘膜疾病和其他亚型的患者中，PFS的HR分别为0.73(95%CI，0.57-0.93)、0.72(95%CI，0.36-1.45)和0.77(95%CI，0.44-1.36)。

　　研究发现，无论LAG-3表达状况如何，固定剂量双联疗法的PFS获益都比单药疗法要好。在LAG-3表达量为1%或更高的患者中，随机进入研究组(n = 268)或对照组(n = 269)，中位PFS分别为12.58个月(95%CI，6.67-23.10)和4.76个月(95%CI，4.47-8.61)(HR，0.75;95%CI，0.59-0.95)。在那些表达量低于1%的患者中，使用双联疗法的中位PFS(n = 87)为4.83个月(95% CI，2.86-10.05)，而使用单药疗法的中位PFS为2.79个月(95% CI，2.79-4.63)(n = 90;HR，0.78;95% CI，0.54-1.15)。2021年ESMO大会期间分享的其他发现表明，接受固定剂量组合并停止治疗者(n = 167)与接受单药Nivolumab者(n = 151)相比，经历了更长的无治疗间隔(TFI)。

　　根据研究者的评估，Relatlimab/Nivolumab还使下一线系统治疗后的进展风险(PFS2)或死亡与单药Nivolumab相比有所降低。双药的中位PFS2尚未达到(95%CI，21.75-未达到)，而单药为20.04个月(95%CI，15.44-25.13)(HR，0.77;95%CI，0.61-0.97)。研究组和对照组的中位治疗时间分别为5.6个月和4.9个月，分别有66.8%和64.9%的患者中止了治疗。最常见的治疗中止原因包括疾病进展(分别为36.3%和46.0%)、治疗相关的不良反应(AEs;17.7% vs 8.9%)、患者要求(5.4% vs 3.3%)以及与治疗无关的毒性(3.4% vs 3.9%)。

　　此外，只接受Nivolumab的患者中有37.3%接受了后续治疗，而接受双重治疗的患者中有35.5%;分别有29.8%和27.9%的患者接受了系统治疗。在研究组和对照组中，后续治疗包括PD-1和/或CTLA-4抑制剂(分别为9.0% vs 12.8%)、BRAF和/或MEK抑制剂(11.5% vs 13.9%)，或其他系统性方案(10.7% vs 12.3%)。此外，11.5%接受Relatlimab/Nivolumab治疗的患者与10.0%接受Nivolumab单药治疗的患者继续接受放疗;5.1%与2.7%分别接受了手术。

　　此外，在纳入TFI分析的非治疗患者中，有40.7%的患者接受了双药治疗后没有继续接受系统治疗，而接受单药Nivolumab的患者只有29.1%。在双药和单药治疗组中，分别有31.1%和37.7%的患者继续接受后续治疗。在安全性方面，双药被认为是可以容忍的，并且没有显示出任何新的信号。次要终点OS和ORR的随访正在进行。

　　港安健康温馨提示：Relatlimab和Nivolumab联合疗法显著改善了晚期黑色素瘤患者的生存期，且安全性良好。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症最新治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。

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