恶性间皮瘤靶向治疗新进展_VT3989表现持久抗癌活性
分类：
欧美靶向药物治疗
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发布时间：
2023-04-27 19:44
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根据在2023年AACR年会上公布的一项1期试验的数据，新型抗癌药VT3989在恶性间皮瘤和其他携带NF2突变的实体肿瘤患者中展示了持久的抗肿瘤活性和耐受性。港安健康国际医疗介绍，VT3989是一种一流的是相关蛋白(YAP)/转录增强器激活域(TEAD)抑制剂。
港安健康科普：
转录因子YAP和带有PDZ结合图案的转录辅助因子(TAZ)受Hippo信号的调节。当YAP/TAZ被转运到细胞核时，它们与DNA结合的TEAD蛋白相互作用，启动目标基因的转录。NF2突变可导致Hippo途径的功能障碍，从而导致增殖失控和分化受损。
VT3989被设计为通过占据棕榈酸酯口袋和抑制棕榈酰化来抑制TEAD/YAP的转录功能。临床前研究表明，用VT3989处理的间皮瘤细胞系对NF2缺失具有选择性，在有无NF2突变的梅林阴性间皮瘤系中均观察到活性。NF2缺陷的间皮瘤的异体移植在每天口服3mg/kg的剂量下产生了活性。
VT3989临床治疗进展
正在进行的VT3989的首次人体一期研究(NCT04665206)正在招募晚期难治性实体瘤患者，其中恶性胸膜间皮瘤和其他具有NF2突变的肿瘤被列为重点研究对象。要求患者的ECOG表现在0到2之间。该研究的剂量递增部分采用了3+3设计，患者接受VT3989的5个剂量中的1个剂量。治疗周期为3或4周，大约每8至9周进行一次肿瘤反应评估。
在最初的5个剂量递增队列中，患者连续接受VT3989，每日剂量为25毫克(n = 5)，50毫克(n = 6)，100毫克(n = 6)，150毫克(n = 6)，和200毫克(n = 4)。随后评估了VT3989的各种间歇性给药计划，包括50毫克连续给药15天，然后每周一次(n = 6);100毫克连续给药15天，然后每周一次(n = 6);150毫克按1周-3周-1周的计划(n = 6); 100毫克，2周开始/2周结束(n = 7);200毫克，2周开始/2周结束(n = 5);200毫克，1周开始/2周结束(n = 6);以及200毫克，2周开始/1周结束(n = 6)。
该试验的剂量扩展部分将有3个队列，包括一个待定的队列。在队列1(n = 10至27)中，有或没有NF2突变的间皮瘤患者将每天服用100毫克VT3989，按2周一次/2周一次的时间表，每4周给药。对于队列2(n = 10至27)，研究人员将对有或没有NF2突变的间皮瘤患者每天服用50毫克VT3989，持续15天，此后每周服用100毫克。
港安健康国际医疗指出，该研究的主要终点是安全性/耐受性，以及确定该药剂的最大耐受剂量和推荐的2期剂量。次要终点包括NF2突变实体瘤患者的初步抗肿瘤活性、药代动力学、反应时间和反应持续时间。探索性终点包括连续肿瘤活检中的Hippo/YAP信号，循环肿瘤DNA变化，以及通过免疫组化的YAP和Merlin。
在试验的剂量递增部分治疗的患者中(n = 69)，中位年龄为63.5岁(范围，21-83)，51%的患者为男性，87%的患者为白人，84%的患者ECOG表现状态为1。肿瘤类型包括胸膜间皮瘤(48%)、腹膜间皮瘤(12%)、双重胸膜和腹膜间皮瘤(1%)、心包间皮瘤(1%)、脑膜瘤(13%)和其他实体肿瘤(23%)。
37名患者有NF2突变，其中包括31个体细胞突变和6个种系突变。13名患者有NF2野生型疾病，19名患者的NF2状态不明。之前接受的治疗线的中位数是3(范围是0-8)。78%的患者以前接受过化疗，57%的患者以前接受过检查点抑制，30%的患者以前接受过抗血管内皮生长因子抑制剂。在7名应答者中，4名患者为腹膜间皮瘤，1名为心包间皮瘤，1名为肉瘤，1名为胸膜/腹膜双重间皮瘤。
所有患者中有48%接受了16周以上的治疗，32%接受了24周以上的治疗。在那些患有间皮瘤的患者中，分别有46%和28%的人持续治疗超过16周和超过24周。港安健康国际医疗补充，在那些患有其他实体瘤的患者中，50%的人继续治疗超过16周，38%的人继续超过24周。
研究结果显示，根据RECIST v1.1标准，69名患有可测量疾病的患者中有7名出现了肿瘤缩小，并出现了部分反应(PR);其中6名患者出现了确认的PR，1名出现了未经确认的PR。此外，34名患有可测量疾病的患者的病情稳定是他们对治疗的最佳反应。VT3989的耐受性也很好，没有剂量限制性毒性的报告。没有发生5级不良反应(AEs)。
关于安全性，大多数AE为1/2级。3级AE包括白蛋白尿(4.3%)、周围水肿(1.4%)、疲劳(1.4%)、丙氨酸转氨酶升高(1.4%)和天冬氨酸转氨酶升高(1.4%)。值得注意的是，当VT3989的剂量为100毫克或更少时，观察到白蛋白尿的频率和严重程度都较低。所有白蛋白尿和蛋白尿的情况在所有剂量和时间表治疗的病人中都是可逆的。
港安健康温馨提示：临床前数据表明，阻断YAP-TEAD的相互作用可以缩小肿瘤，1期试验这些临床数据验证了这种方法。目前，VT3989的不同剂量和时间表正在利用2阶段设计的剂量优化扩展队列中进行研究。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，早日获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗最新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
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