晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后新方案：LY3484356首批数据公布
LY3484356是一种研究性的口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)，具有纯拮抗特性。雌激素受体(ER)是ER+/HER2-乳腺癌患者的关键治疗目标。港安健康国际医疗指出，新型的ER降解剂可以克服内分泌治疗的耐药性，同时提供一致的口服药理学和给药方便。LY3484356是专门为在整个用药期间提供持续的雌激素受体靶点抑制而设计的，且不受ESR1突变状态的影响。2021年ASCO年会上，正在进行的LY3484356的EMBER 1期试验的首批临床数据公布。
EMBER试验是一项全球首个人体开放标签的1a/b期试验，评估了LY3484356单独或与其他抗癌疗法联合治疗ER+晚期乳腺癌或子宫内膜癌的参与者。该试验包括1a期剂量升级阶段和1b期剂量扩展阶段。1a期剂量递增阶段招募ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，他们之前接受了最多三种治疗方案，以及ER+EEC患者在之前接受铂类治疗后出现进展。剂量升级阶段采用i3+3设计，LY3484356按28天周期口服。随着剂量组的清除，允许更多的患者加入到清除的剂量水平。1a阶段的主要目标是确定推荐的2阶段剂量。次要目标包括评估安全性、药代动力学和抗肿瘤活性(客观反应率(ORR)和临床获益率(CBR)，根据实体瘤反应评估标准(RECIST v1.1)评估。
截至2021年4月7日，有65名患者参加了该试验，包括58名ER+晚期乳腺癌患者和7名ER+子宫内膜癌(EEC)患者。所有患者都接受了LY3484356单药治疗。晚期乳腺癌患者之前接受过的治疗中位数为两线，其中60%接受过氟维司群，83%接受过CDK4/6抑制剂，26%接受过化疗。在54名有循环肿瘤DNA(ctDNA)数据的患者中，有37%检测到ESR1突变。
剂量升级阶段的药代动力学分析表明，在所有评估剂量(200毫克，每日一次[QD]至1200毫克QD)中，LY3484356的暴露量均按剂量比例增加。在所有剂量下，患者的稳态LY3484356血浆浓度超过了临床前研究中与疗效相关的EC80范围，以及稳态氟维司群的血清峰值浓度。
没有观察到剂量限制性毒性，也没有确定最大耐受剂量。大多数治疗引起的不良事件的严重程度为1级或2级。最常见的治疗相关不良事件是恶心(19[29%])、腹泻(11[17%])和疲劳(8[12%])。6名(9%)患者发生了3级治疗性不良事件，其中2名(3%)患者与治疗有关(腹泻[n=1]和中性粒细胞计数减少[n=1])。3名(5%)患者发生严重不良事件，其中只有1名(3级腹泻)与治疗有关。没有看到心脏安全信号。2名(3%)患者因不良事件而减少剂量，其中一个是与治疗相关的3级腹泻。没有患者因不良事件而停药，400mg QD已被选为第二阶段的推荐剂量。
港安健康国际医疗介绍，此次提出的疗效数据是基于研究者的评估。如果患者在基线和至少一次基线后肿瘤评估时有RECIST可测量的疾病，或在第一次基线后评估前停止治疗，则被认为在客观反应率(ORR)方面具有疗效价值;如果患者在数据截止日期前至少24周入院，则被认为在临床获益率(CBR)方面具有疗效价值。在晚期乳腺癌中，在35名有疗效价值的患者中观察到两个确认的部分反应，这两个反应都发生在400毫克剂量的24周治疗之后，并且患者之前至少接受过三种治疗转移性疾病的方案。
其中一个观察到的部分反应发生在一名患有氟维司群、CDK4/6和化疗难治疾病的患者身上。另一个部分反应发生在一个先前接受过三线内分泌治疗的患者身上，包括一个mTOR抑制剂。所有剂量水平的CBR为48%(13/27)。在EEC中，6名有疗效价值的患者中没有观察到客观反应，CBR为50%(2/4)。在有序列ctDNA数据的患者中，86%(18/21)的整体ctDNA早期(第2周期第1天)出现下降，而且临床获益的患者与没有获益的患者相比，下降程度普遍较深。截至数据截止时，35名患者仍在接受治疗，包括部分反应的患者，以及79%(31/39)的疾病稳定或部分反应的患者。
港安健康温馨提示：LY3484356目前正在进行首次人体多中心1a/1b期EMBER试验，研究对象为雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌和其他特定的非乳腺癌患者，并在1期EMBER-2试验中，研究对象为I-III期、ER+/HER2乳腺癌的术前、绝经后妇女。期待这款新药能够早日获批，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。想要了解更多关于妇科肿瘤的最新治疗方法，具体可咨询港安健康。
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