肿瘤免疫治疗最新进展：新一代双免疫疗法初露锋芒
港安健康国际医疗指出，MSS型结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等免疫原性差的肿瘤通常对单药抗PD-1/PD-L1免疫治疗反应不佳。近期，第36届癌症免疫治疗学会(SITC 2021)期间公布的1/1b期Agenus C-800-01试验的数据显示，新型CTLA-4单抗AGEN1181作为单药治疗和与PD-1单抗Balstilimab在免疫原性差的肿瘤患者中显示出有希望的临床活性。
双免疫疗法药物介绍
药品名：AGEN1181
研发方：Agenus
咨询方：港安健康国际医疗
AGEN1181是一种Fc增强的抗CTLA-4单克隆抗体。Fc优化允许覆盖所有FcγRIIIA多态性变体，并通过靶向表达低亲和力等位基因的患者，同时增强高亲和力等位基因患者的获益，从而扩大获益范围。该制剂被设计为具有以下优点：扩大免疫原性差的肿瘤类型的反应，消除免疫疗法抗性的重要因素，产生持久的抗肿瘤免疫力和疾病控制，并提高安全性。
药品名：Balstilimab
其他名字：AGEN2034
研发方：Agenus
咨询方：港安健康国际医疗
Balstilimab是一种新型全人单克隆免疫球蛋白G4(IgG4)，旨在阻断PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用。PD-1是免疫激活的负调节因子，被认为是免疫肿瘤学市场的一个基础性靶点。Balstilimab目前正在进行临床试验，作为单药疗法，以及在II期临床中与抗CTLA-4抗体Zalifrelimab联合用药，治疗复发/转移性宫颈癌。2020年4月，FDA授予PD-1抑制剂Balstilimab快速通道资格，用于治疗晚期宫颈癌患者。
双免疫疗法国际研究数据
Agenus C-800-01试验(NCT03860272)共招募了116名对标准疗法难治的晚期实体肿瘤患者。所有患者都接受过至少1种先前的治疗。此外，28.4%的患者患有结直肠癌，12.9%患有卵巢癌，6.0%患有肝细胞癌，6.0%患有血管肉瘤，5.2%患有胰腺癌，41.4%患有其他肿瘤。值得注意的是，58.6%的患者(n = 68)以前接受过3种或更多的治疗，31.0%的患者以前接受过PD-1或PD-L1抑制剂的治疗。最终，44名患者接受了AGEN1181单药治疗，85名患者接受了该药物与Balstilimab的联合治疗。
在试验的剂量递增部分，单药治疗组的患者接受AGEN1181静脉注射，剂量为每3周0.1毫克/千克、0.3毫克/千克、1.0毫克/千克、2.0毫克/千克和3.0毫克/千克，或者每6周1.0毫克/千克或2.0毫克/千克。联合组中的人接受AGEN1181静脉注射，每6周一次，剂量为0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg或2.0mg/kg，与静脉注射Balstilimab每2周一次，剂量为3mg/kg。在试验的剂量扩展部分，AGEN1181的剂量为每5周1.0mg/kg或2.0mg/kg，加上每2周3mg/kg的Balstilimab。
截至2021年9月17日的数据截止日，4名接受AGEN1181单药治疗的患者获得了确认的客观反应;这包括一名微卫星稳定(MSS)子宫内膜癌患者的完全反应(CR)，以及一名胰腺癌患者、一名PD-1难治性宫颈癌患者和一名PD-1难治性黑色素瘤患者的部分反应(PR)。值得注意的是，其中3名反应者表达了低亲和力的FcγRIIIA受体，这与第一代CTLA-4抑制剂缺乏反应有关。
当给予至少1毫克/公斤的剂量并与Balstilimab配对时，超过60%的可评估患者实现了疾病控制。具体而言，在20名可评估的MSS结肠直肠癌(CRC)患者中，3名患者获得了PR，1名患者获得了未经证实的PR。10名患者实现了疾病稳定，其中1名患者的肿瘤负担减少了27%。MSS CRC患者的疾病控制率(DCR)为70%。
在9名接受了至少1mg/kg的AGEN1181加Balstilimab的卵巢癌患者中，DCR为56%;3名患者实现了PR，2名患者病情稳定，其中1名患者的肿瘤负担减少了28%。在3名接受单药治疗或较低组合剂量的MSS子宫内膜癌患者中，DCR为100%，有1例CR和2例PR的报告。
此外，药理数据表明，血清AGEN1181终末消除半衰期为13.4天，该药的清除率似乎与剂量、治疗时间、给药频率或与Balstilimab共同服用无关。此外，AGEN1181和Balstilimab的抗药性抗体频率很低(3%)，没有证据表明对药物暴露有影响。
除了AGEN1181单药和AGEN1181/Balstilimab双免疫治疗组显示的临床活性外，与以前的CTLA-4抑制剂相比，该药物的表现与其提高安全性的设计一致。单一疗法或联合用药队列中都没有达到最大耐受剂量。在整个单药和联合用药队列中，97.4%的患者(n = 113/116)至少经历了一次治疗中出现的不良反应(AE)。此外，55.2%的患者报告在治疗过程中出现了严重的AE，80.2%的患者出现了与治疗相关的AE。此外，61.2%的患者经历了3至5级的TEAE，48.3%的患者有3至5级的严重AE，20.7%的患者有3至5级的TRAE。
港安健康温馨提示：AGEN1181+Balstilimab双免疫疗法在那些对第一代CTLA-4和PD-1免疫治疗没有反应的肿瘤患者中显示出活性，且安全性良好。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症最新治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
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