KRAS突变肺癌治疗新方案2022_Rigosertib+Nivolumab疗效突出
港安健康国际医疗表示，KRAS突变肿瘤靶向治疗研究在近几年内蓬勃发展，层出不穷的新药正为这种难治性肿瘤的患者带来新希望。一项正在进行的1/2a期试验的更新数据表明，由Rigosertib+Nivolumab联合疗法显示出对晚期转移性KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的潜在抗癌活性的初步证据。
Rigosertib最新治疗数据
这项开放标签的1/2a期研究(NCT04263090)招募了18岁或以上、经组织学或细胞学确诊为IV期转移性肺腺癌、在接受PD-1单药治疗或与铂类双药化疗联合的标准护理一线治疗后出现进展或无法耐受的患者。试验的主要终点是确定MTD，以及用该方案达到的总反应率。关键的次要终点包括无进展生存期和总生存期。
患者还需要根据RECIST v1.1标准和研究者的评估有可测量的疾病，预期寿命至少为3个月，ECOG表现为0至2，并且器官功能可以接受。他们不能接受任何其他研究性药物，也不能有怀有EGFR敏感突变或ALK易位的肿瘤。患者也不能有未经治疗的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎。
该试验由2个阶段组成：剂量递增阶段1部分和剂量扩大阶段2a部分。研究参与者在第1至21天口服Rigosertib，每天两次，并在28天治疗周期的第1和15天静脉注射Nivolumab，固定剂量为240毫克。Rigosertib目前正在接受检查，有以下3个剂量水平：280毫克，每天两次;560毫克，早上和280毫克，晚上;560毫克，每天两次。
港安健康国际医疗指出，在7名可评估的患者中，29%的患者获得了部分反应，特别是在KRAS G12C-或KRAS G12V突变的肿瘤患者中。43%的可评估患者出现了稳定的疾病，而57%的患者出现了进展性疾病。
迄今为止，Rigosertib的中量值尚未达到。患者发生的大多数治疗相关的不良事件(TRAEs)是轻微的。也发生了两个3级的TRAEs。研究中3名患者因2例2级泌尿生殖系统毒性和1例3级低钠血症而停止治疗。总的来说，研究中没有观察到意外的AEs。
Rigosertib治疗原理
Rigosertib是一种新型的小分子药物，在一些癌症模型中显示出一些有希望的结果，其功能是作为RAS模拟物，阻止下游激酶的激活。此外，部分研究数据表明，Rigosertib也可能通过结合管蛋白并促进其不稳定而发挥作用，从而影响癌细胞的正常分裂。
此前，在具有BRAF野生型和BRAF突变型黑色素瘤的免疫能力小鼠模型中，Rigosertib作为单药和与免疫检查点阻断联合使用进行了研究。结果显示，在小鼠中以300毫克/千克的剂量给予Rigosertib时，其耐受性良好。该药作为单药可导致约50%的肿瘤生长抑制，与PD-1药和CTLA-4药联合使用时，可导致约70%的肿瘤生长抑制。
港安健康国际医疗介绍，研究发现Rigosertib诱导的肿瘤生长抑制依赖于黑色素瘤细胞的CD40上调，然后是免疫原性细胞死亡;这导致肿瘤微环境中树突状细胞和活化的T细胞富集。此外，通过敲除黑色素瘤细胞中的CD40表达或耗尽CD8+细胞毒性T细胞，该药物启动的肿瘤抑制作用被部分逆转。
此外，用达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)或Rigosertib治疗，会增加黑色素瘤患者肿瘤中的CD40+ SOX10+黑色素瘤细胞的数量，以及患者衍生的异种移植。在TCGA的黑色素瘤患者数据集中，发现CD40的高表达水平与有益的T细胞反应和改善生存率相关。
这项1期研究支持在黑色素瘤中观察到的Rigosertib对关键细胞表面分子的上调，它可能与免疫检查点阻断协同作用，正如最近发表在《分子癌症》上的那样，并强烈支持Rigosertib/检查点抑制剂组合疗法的持续临床发展。
港安健康温馨提示：这些数据支持Rigosertib对多种KRAS突变的潜在适用性及其与免疫肿瘤学疗法的协同作用，并表明该药可能增强对检查点抑制剂的反应，这与临床前研究的观察结果一致，该药可能适用于非小细胞肺癌、黑色素瘤和其他适应症。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症最新治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
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