NRG1阳性癌症治疗新药_Zenocutuzumab展现持久反应
NRG1的染色体重排是多种实体瘤中罕见的致癌驱动因素，并在胰腺癌和肺癌中富集。港安健康国际医疗指出，在肺癌中，NRG1融合与预后不良有关，对标准化疗和免疫疗法的反应率较低，而且总生存期较短。2022年ASCO年会期间公布的1/2期试验数据显示，新型双特异性抗体Zenocutuzumab在先前治疗过的晚期NRG1阳性癌症患者中产生了持久的反应，在几种肿瘤类型中观察到抗肿瘤活性，并且具有极好的毒性耐受性。
Zenocutuzumab药物介绍
Zenocutuzumab是一种抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)增强型双特异性抗体，对接HER2，阻断NRG1与HER3的结合，防止HER2与HER3在下游信号传导中的异构化。该药物利用两种机制克服肿瘤细胞对HER2靶向疗法的抵抗，阻断生长和存活途径来阻止肿瘤扩增以及募集和增强免疫效应细胞来消灭肿瘤。临床前数据表明，其主要成分Zenocutuzumab可阻断对当前HER2靶向治疗产生耐药性的肿瘤细胞系的生长。2021年1月，该药物被美国食品和药物管理局授予快速通道指定，用于治疗经SOC治疗后出现进展的NRG1基因融合的转移性实体瘤患者。
药品名：Zenocutuzumab
其他名称：MCLA-128
咨询方：港安健康国际医疗
研发方：Merus
Zenocutuzumab最新治疗数据
这项全球性、开放标签、多中心、1/2期试验(NCT02912949)招募了NRG1阳性的局部晚期、不可切除或转移性实体肿瘤的患者。要符合入选资格，患者必须至少18岁，以前接受过或无法接受标准治疗，并且ECOG表现为0至2。研究参与者接受静脉注射Zenocutuzumab，剂量为750毫克，每2周一次，直到疾病进展。此外，每8周进行一次肿瘤评估。试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准和调查员评估的ORR。DOR、中央审查的ORR、安全性、药代动力学和抗药性抗体的评估作为次要终点。
在2022年4月12日的数据截止日，共有110名患者入选，83名患者符合主要分析人群的预定标准。主要分析人群包括那些至少服用过1次Zenocutuzumab，有机会进行大于或等于6个月的随访，并符合主要疗效人群的标准。在27名被排除在分析之外的患者中，最常见的原因是随访时间少于6个月(n = 21)，其次是基线扫描发生在研究治疗第一剂量前5周以上(n = 2)，有NRG1以外的其他遗传驱动因素，如KRAS(n = 2)，以前接受过抗HER3抑制剂(n = 2)，或ECOG表现状态为3(n = 1)。
在这83名患者中，中位年龄为59岁(范围为22-84岁)，59%为女性。大多数患者的ECOG表现为0(42%)或1(57%)，为白人(57%)或亚裔(33%)。此外，99%有转移性疾病，95%有可测量的疾病。最常见的肿瘤类型是非小细胞肺癌(NSCLC;57%)和胰腺导管腺癌(PDAC;23%)。其他接受治疗的组织类型包括乳腺癌(8%)、胆管癌(4%)、结直肠癌(4%)、子宫内膜软组织肉瘤、胰腺神经内分泌癌、肾细胞癌和原发性未知的癌症(5%)。研究参与者之前接受了中位数的2种系统治疗(范围为0-8)，其中11%的患者之前接受过阿法替尼(Gilotrif)。合格的NRG1融合包括26个不同的融合类型，最常见的是CD74[31%]、SLC3A2[16%]和ATP1B1[13%]。
接受治疗的中位时间是6.3个月(范围是1-21)。24%的患者在数据截止时仍在接受Zenocutuzumab治疗。最常见的停药原因是疾病的进展(73%)。另有两名患者停药的原因是基础疾病进展导致的呼吸困难(n = 1)和怀孕(n = 1)，与此无关的不良反应(AE)。
港安健康国际医疗介绍，在6.3个月的中位随访中，根据RECIST v1.1标准，HER2 x HER3双特异性抗体在所有被分析的患者(n = 79)中引起了研究者评估的客观反应率(ORR)为34%(95% CI，24%-46%)，中位反应时间为1.8个月，中位反应持续时间(DOR)为9.1个月(95% CI，7.4-未达到)。研究人员表示，反应是持久的，76%的患者反应时间超过6个月，27%的患者反应时间至少为1年。
其他数据显示，在19名胰腺导管腺癌患者中，根据研究者的评估，Zenocutuzumab产生了42%(95%CI，20%-67%)的确认ORR。在46名患者中，双特异性抗体实现的ORR为35%(95%CI，21%-50%)，这高于这一人群中标准化疗免疫疗法的报告。值得注意的是，70%的患者在治疗中出现了肿瘤萎缩。
研究人员表示，Zenocutuzumab的耐受性非常好，3级及以上治疗相关AE的发生率非常低，包括严重的胃肠道和皮肤学毒性的低发生率，没有临床意义上的心脏毒性。药代动力学显示，半衰期约为4天，大多数患者在第一次服用Zenocutuzumab后的整个用药间隔内，HER3和HER2的受体占有率都超过95%。值得注意的是，没有发现治疗中出现的抗药性抗体。
在所有在1/2期试验中以推荐的2期剂量接受Zenocutuzumab治疗的患者中--不仅仅是那些NRG1融合的患者，92%的患者至少经历了1次全等级AE，36%经历了3或4级毒性，3%经历了5级影响。61%的患者出现了全等级的治疗相关AE(TRAE)，5%的患者出现了3或4级TRAE，0.5%的患者出现了5级TRAE。Zenocutuzumab最常见的全等级TRAEs是腹泻(21%)、虚弱/疲劳(12%)、输液相关反应(15%)和恶心(10%)。不到1%的患者因毒性而停止治疗。
港安健康温馨提示：目前还没有针对NRG1阳性癌症的获批疗法，双特异性抗体Zenocutuzumab供了一个潜在的新护理标准。希望这款新药能够早日获批，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症最新治疗方法，具体可咨询港安健康。
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