KRAS G12C突变结直肠癌靶向治疗：Adagrasib最新生存数据公布
KRAS G12C突变发生在大约3%至4%的结直肠癌(CRC)患者身上，是西妥昔单抗疗效的一个负面预测因素。此外，港安健康国际医疗指出，这些突变的存在也与其他KRAS突变的预后不佳有关，而且在CRC患者的后期治疗中，可供选择的治疗方法有限。2022年ESMO大会上公布的1b/2期KRYSTAL-1试验的数据显示，Adagrasib单药治疗和与西妥昔单抗(Erbitux)联用，对携带KRAS G12C突变的晚期CRC患者产生了令人鼓舞的反应。
港安健康科普：
Adagrasib(MRTX849)是一种研究性的、高选择性的、强效的KRAS G12C口服小分子抑制剂，它被优化以维持目标抑制，这一特性对治疗KRASG12C突变的癌症可能很重要，因为KRASG12C蛋白每24-48小时就会再生。
Adagrasib正被评估为单药治疗和与其他抗癌疗法联合治疗晚期KRASG12C突变实体瘤患者，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌。将该药的持续暴露维持在目标阈值以上，能够在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号，并最大限度地提高抗肿瘤活性。
Adagrasib临床试验动态
KRYSTAL-1试验(NCT03785249)评估了KRAS G12C抑制剂Adagrasib作为单药和与西妥昔单抗联合使用的疗效。该试验招募了携带KRAS G12C突变的不可切除或转移性CRC患者。患者需要先前接受过转移性疾病的系统治疗。他们不能接受任何具有治愈意图的可用治疗或可用的标准护理。
在试验的1b阶段，患者接受600毫克口服Adagrasib布，每天两次，加上西妥昔单抗400毫克/平方米，然后每周250毫克/平方米或每2周500毫克/平方米。在2期部分，患者接受600毫克的口服Adagrasib布，每天两次。1b期的主要终点包括安全性、确定推荐的2期剂量和药代动力学。次要终点包括RECIST v1.1标准的ORR、DOR、PFS和OS。第二阶段研究的主要终点是ORR，次要终点是DOR、PFS、OS和安全性。
两个队列中的基线病人特征与严重预处理的CRC人群一致。港安健康国际医疗介绍，单一治疗组和联合治疗组的中位年龄分别为59岁(范围为29-79)和60岁(范围为41-74)。在单药治疗组中，52%的患者ECOG表现为0，48%的患者表现为1;在联合治疗组中，这些比例分别为44%和56%。
两个队列中先前接受的系统性治疗的中位数是3个(范围是1-9)。在单药治疗队列中，18%的患者接受了1次治疗，21%接受了2次治疗，25%接受了3次治疗，36%接受了4次或更多;在联合治疗队列中，这些比例分别为9%、25%、34%和31%。单一疗法队列中的既往治疗包括氟嘧啶(100%)、奥沙利铂(98%)、伊立替康(80%)、抗血管内皮生长因子治疗(82%)、抗EGFR生物治疗(2%)和瑞戈非尼(Stivarga)和/或Lonsurf(23%)。在联合治疗队列中，所有患者以前都接受过氟嘧啶和奥沙利铂，88%的患者以前接受过伊立替康，88%的患者以前接受过抗EGF治疗，19%的患者以前接受过瑞戈非尼和/或Lonsurf。
Adagrasib最新治疗数据
Adagrasib和西妥昔单抗的组合在试验的1b期进行了评估，在17.5个月的中位随访中，可评估患者(n = 28)的客观反应率(ORR)为46%，疾病控制率为100%。所有13名反应者都有部分反应(PR)，15名患者的病情稳定。联合治疗的中位反应时间(DOR)为7.6个月，中位反应时间(TTR)为1.4个月。中位无进展生存期为6.9个月(95%CI，5.4-8.1)，6个月和12个月PFS率分别为60%和24%。中位OS为13.4个月(95%CI，9.5-20.1)，6个月和12个月的总生存率(OS)分别为84%和61%。
在评估单药Adagrasib的2期试验中，中位随访时间为20.1个月，可评估的患者(n = 43)的ORR为19%，疾病控制率为86%。所有8名应答者都获得了PR，29名患者病情稳定，6名患者病情进展。单药Adagrasib的中位DOR为4.3个月，中位TTR为1.5个月。港安健康国际医疗介绍，患者的中位PFS为5.6个月(95%CI，4.1-8.3)，6个月和12个月PFS率分别为47%和15%。中位OS为19.8个月(95%CI，12.5-23.0)，6个月和12个月OS率分别为93%和69%。
关于Adagrasib/西妥昔单抗队列的安全性，所有患者都经历了至少一次任何级别的治疗相关不良反应(TRAE)。9%的患者出现了3级TRAE，2名患者出现了4级TRAE;4级效应是与西妥昔单抗有关的输液相关反应，以及高钾血症。没有5级TRAE的报告。
最常见的任何级别的TRAE包括恶心(63%)、腹泻(56%)、呕吐(53%)、痤疮性皮炎(47%)、疲劳(47%)、皮肤干燥(41%)、头痛(31%)、眩晕(25%)、斑丘疹(25%)和口腔炎(22%)。3级TRAEs包括腹泻(3%)、痤疮性皮炎(3%)和口腔炎(3%)。
16%的患者因TRAEs而停用西妥昔单抗，但没有患者因TRAEs而停用Adagrasib布。此外，分别有31%和44%的患者因TRAEs导致Adagrasib的剂量减少和中断。在Adagrasib单药治疗队列中，93%的患者出现了任何级别的TRAE，30%的患者出现了3级TRAE。两名患者出现了心包积液和中性粒细胞计数减少的4级TRAE。没有发生5级TRAE。
最常见的任何级别的TRAE包括腹泻(66%)、恶心(57%)、疲劳(46%)、呕吐(46%)、食欲下降(18%)、贫血(16%)、QT延长(16%)和周围水肿(16%)。3级TRAEs包括腹泻(7%)、疲劳(5%)、贫血(9%)和QT延长(5%)。在单药治疗队列中，没有TRAE导致治疗中止。分别有39%和46%的患者需要减少剂量和中断治疗。
Adagrasib和西妥昔单抗的组合将作为3期KRYSTAL-10试验(NCT04793958)试验的一部分在二线治疗中进一步评估，并作为KRYSTAL-1的一部分在有可能实现注册的2期队列中进行晚期治疗。KRYSTAL-10将招募KRAS G12C突变的转移性CRC患者，这些患者在接受基于氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康的一线治疗方案后出现进展。患者将被随机分配到实验组接受600毫克口服Adagrasib布，每天两次，外加500毫克/平方米的西妥昔单抗，每2周一次;或在对照组接受FOLFIRI或mFOLFOX6。该试验的主要终点是PFS和OS，次要终点包括ORR、1年OS、DOR、药代动力学、患者报告的结果和安全性。
港安健康温馨提示：最新试验数据与临床前的假设一致，与单药治疗队列相比，Adagrasib和西妥昔单抗的靶向治疗组合在晚期结直肠癌患者中获得更高的反应率和更长的中位无进展生存期。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早获批和应用于临床，造福更多患者。想要了解更多癌症新型治疗，具体可咨询港安健康。
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