　　在第十届血液肿瘤学会年会上公布的一项1b/2期研究(NCT03471260)结果显示，Ivosidenib(Tibsovo)加venetoclax(Venclexta)，以及或不加azacitidine(Onureg)，显示出预期的和可容忍的安全性，在急性骨髓性白血病(AML)疾病组中具有持久反应和延长的生存率。港安健康国际医疗指出，特别是三联疗法观察到高的最小残留疾病(MRD)阴性临床完全反应(cCR)率。

　　如果患者的ECOG表现评分在2分或以下;IDH1 R132突变;晚期MDS或MPN，定义为至少有10%的细胞;新诊断的或复发/难治性AML，以及有足够的肝肾功能，则有资格参加该试验。如果患者之前接受过ivosidenib或venetoclax;如果他们在研究治疗开始前72小时内接受过CYP3A4诱导剂或抑制剂，如果他们有活动性移植物抗宿主疾病;以及如果他们有胃肠道或代谢紊乱的吸收改变，则被排除。

　　该试验包括2个双联队列和2个三联队列。剂量水平#1(DL#1)队列是一个由6名患者组成的双组队列。4名复发/难治性AML患者，以及新诊断的AML和MDS/MPN患者各1名。这些患者在每个28天周期的第1至14天接受venetoclax，剂量为400毫克，并从第1周期的第15天开始接受ivosidenib，剂量为500毫克，此后在所有后续周期的每一天都接受。

　　剂量水平#2(DL#2)队列是一个由6名患者组成的双重队列。2名复发/难治性AML患者，3名新诊断的AML患者，以及1名MDS/MPN患者。这些患者在每个28天周期的第1至14天接受800毫克的venetoclax，并在第1周期的第15天开始接受500毫克的ivosidenib，此后在所有的后续周期中每天接受。

　　剂量水平3(DL#3)队列是一个由13名患者组成的三联队。2名复发/难治性AML患者，9名新诊断的AML患者，以及2名MDS/MPN患者。这些患者在每个28天周期的第1至14天接受400毫克的venetoclax治疗，从第1周期的第15天开始接受500毫克的ivosidenib治疗，此后在所有后续周期的每一天接受治疗，每个周期的第1至7天接受75毫克/平方米的阿扎胞苷。

　　剂量水平#4(DL#4)队列是一个由6名患者组成的三联队。1名新诊断的AML患者和5名MDS/MPN患者。这些患者在每个28天周期的第1至14天接受800毫克的venetoclax，从第1周期的第15天开始接受500毫克的ivosidenib，此后在所有后续周期的每一天，以及每个周期的第1至7天接受75毫克/平方米的azacitidine。

　　在DL#1队列中，2名患者曾接受过一次治疗，1名患者曾接受过2、3和4次治疗。在DL#2队列中，2名患者以前接受过1次治疗，1名患者以前接受过4次治疗。在DL#3队列中，2名患者以前接受过一次治疗，2名患者以前接受过三次治疗。在DL#4队列中，1名患者以前接受过一次治疗。DL#1队列中的2名患者和DL#2队列中的1名患者以前接受过IDH抑制剂。

　　本试验的主要终点是安全性、耐受性和总反应率，包括完全反应(CR)、血液学不完全恢复的CR、血液学部分恢复的CR、部分反应和无形态学白血病状态。此外，港安健康国际医疗补充，该试验还试图确定最大耐受剂量和推荐的2期剂量。次要终点包括ivosidenib和venetoclax组合的药代动力学分析、细胞或分子预测生物标志物的鉴定、反应持续时间、总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)。

　　总的来说，100%的新发AML(n = 9)和骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性肿瘤(MPN;n = 9)患者对研究治疗有反应，每个患者都100%获得了cCR，100%的继发性AML或经治疗的继发性AML患者(n = 5)也是如此，其中80%获得了cCR。在复发/难治性AML患者(n = 8)中，75%的患者有反应，包括63%的患者达到了cCR。

　　具体而言，当反应按剂量水平分层时，DL#1队列中67%的人达到了cCR。此外，DL#2和DL#4队列100%有反应，每个队列100%实现了cCR，DL#3队列100%有反应，85%的患者实现了cCR。当生存期按剂量水平分层时，DL#1、DL#2、DL#3和DL#4队列的中位EFS分别为7.9个月(95%CI，0-未达到[NR])、8.7个月(95%CI，7-NR)、NR(95%CI，23-NR)和NR。DL#1和DL#2队列的12个月EFS率为50%(标准误差，20%)，DL#3队列为77%(标准误差，12%)，DL#4队列为不适用(NA)。

　　DL#1、DL#2、DL#3和DL#4队列的中位OS分别为26个月(95%CI，3-NR)、NR(95%CI，5-NR)、NR(95%CI，21-NR)和NR。在DL#1、DL#2、DL#3和DL#4队列中，12个月的OS率分别为50%(标准误差，20%)、67%(标准误差，19%)、85%(标准误差，10%)和NA。

　　港安健康国际医疗解释，当按疾病分层时，MDS/MPN、新诊断的AML和复发/难治性AML人群的EFS中位数分别为NR(95%CI，14-NR)、36.4个月(95%CI，23-NR)和6个月(95%CI，2-NR)。在MDS/MPN、新诊断的AML和复发/难治性AML人群中，12个月EFS率分别为89%(标准误差，11%)、71%(标准误差，12%)和50%(标准误差，18%)。

　　此外，在MDS/MPN、新诊断的AML和复发/难治的AML人群中，中位OS分别为42.1个月(95%CI，NR-NR)、NR(95%CI，21-NR)和9个月(95%CI，8-NR)。在MDS/MPN、新诊断的AML和复发/难治的AML人群中，12个月的OS率分别为100%(标准误差，NR)、79%(标准误差，11%)和50%(标准误差，18%)。

　　就数字滴聚合酶链反应的IDH1清除率(敏感性，0.25%-0.1%)而言，在接受研究治疗少于5个周期的患者(n = 13)中，92%(n = 12)没有清除，1名患者清除。在接受至少5个周期研究治疗的患者中(n = 14)，36%(n = 5)没有清除，64%(n = 9)清除了。

　　MRD是用多参数流式细胞仪测量的(灵敏度，0.1%-0.01%)。在双联队列的8名患者中，50%(n = 4)的MRD检测为阴性。在三联体队列的8名患者中，75%(n = 6)的MRD是阴性。在接受IDH1检测的7名患者中，43%(n = 3)达到清除。在接受IDH1检测的三联体患者中，86%(n = 6)的患者获得了清除。在总体人群中，在8名同时检测MRD阴性和IDH1的患者中，63%(n = 5)为MRD阴性且未检测到IDH1。MRD阴性的中位生存期为NR，24个月的OS率为100%。MRD阳性的中位生存期为8个月。

　　目前正在界定复发的分子和细胞相关因素。复发的分子驱动因素正在通过单细胞DNA测序进行测量。随着一个含有IDH1的克隆的消除，出现了TP53突变的克隆的增长。此外，当NRAS G12A克隆被消除后，KRAS和NRAS G13R信号突变出现。复发的细胞机制正在通过质谱仪进行测量。在新诊断的急性髓系白血病患者中，治疗周期7后观察到CD34阳性细胞群的出现，MCL1表达增加。

　　关于总体人群的安全性，记录的不良反应(AEs)包括发热性中性粒细胞减少(29%;n = 9)、肺部感染(19%;n = 6)、腹痛(10%;n = 3)、肌肉骨骼疼痛(10%;n = 3)和中耳炎(6.5%;n = 2)。除1名患者出现5级发热性中性粒细胞减少症外，所有AE均为3级。

　　特别值得关注的AE包括肿瘤溶解综合征和分化综合征。两名患者出现3级肿瘤溶解综合征，发病时间中位数为14天(范围0-27天)，其中1例为剂量限制性毒性。分化综合征在1名患者中为2级，在3名患者中为3级，中位发病时间为39天(范围为17-95)。

　　期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早应用于临床，造福更多患者。想要了解更多癌症新型治疗，具体可咨询港安健康。

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