葡萄膜黑色素瘤有什么新药可用？Darovasertib联合疗法效果突出
众所周知，转移性葡萄膜黑色素瘤患者预后不良，这类肿瘤多数存在GNAQ/11基因的蛋白激酶C(PKC)激活突变。Darovasertib靶向PKC通路，已证实对该疾病具有活性。临床前证据表明克唑替尼与Darovasertib具有协同活性;因此研究者在OptimUM-01研究中评估了该联合方案在此患者群体的疗效。港安健康国际医疗介绍，在2025年黑色素瘤研究学会大会上公布的OptimUM-01试验(NCT03947385)I/II期更新数据，Darovasertib联合克唑替尼(Xalkori)用于转移性葡萄膜黑色素瘤患者的一线治疗时，中位总生存期(OS)达21.1个月(95%置信区间：12.5-27.1)，显著优于历史对照组的10至12个月。
这项I/II期、多中心、开放标签试验招募了携带GNAQ/GNA11突变或PRKC融合基因的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，要求年龄≥18岁，ECOG体能状态≤1，符合RECIST 1.1标准的可测量病灶，且器官功能正常。患者既往不得在转移性病变中接受过PKC/MET/GNAQ11抑制剂治疗，亦不得存在有症状或未经治疗的中枢神经系统转移。允许患者既往接受过消融治疗、经手术切除寡转移病灶，或接受过新辅助/辅助治疗。
在剂量扩展阶段，患者接受Darovasertib300mg(每日两次)联合克唑替尼200mg(每日两次)治疗。I期主要终点为安全性、耐受性;II期主要终点为RECIST 1.1标准下的客观缓解率(ORR)。次要终点包括：基于RECIST 1.1标准的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，生活质量评估及安全性指标。
港安健康国际医疗介绍，2023年4月，该研究的中期数据公布。截至2023年3月8日数据截止日，在Darovasertib每日两次300mg联合克唑替尼每日两次200mg的一线治疗方案中(n=20)，根据RECIST 1.1标准确认客观缓解率达45%;9例患者达到部分缓解。疾病控制率达90%，中位无进展生存期约为7个月。
当该方案用于任何治疗线(n=63)时，客观缓解率为30%，19例患者获得部分缓解。此时疾病控制率为87%，中位无进展生存期约为7个月。在接受一线及任意线治疗且仅存在肝脏病变的患者组(n=20)中，经确认的客观缓解率为35%。疾病控制率达100%，中位无进展生存期约为11个月。
更新数据显示，该双药方案(n=41)客观缓解率(ORR)达34.1%(95% CI，20.1%-50.6%)，全部为部分缓解;56.1%患者达到疾病稳定，9.8%出现疾病进展。中位缓解持续时间(DOR)为9.0个月(95%置信区间：3.8-12.0)。该联合方案的疾病控制率达90.2%(95%置信区间：76.9%-97.3%)，85%患者出现靶病灶缩小。
尽管超过三分之一(39%)患者ECOG体能状态评分为1，但该疗法的中位OS仍显著优于历史对照组。Darovasertib联合克唑替尼的中位无进展生存期(PFS)同样优于历史对照组。中位随访25个月时，两组中位PFS分别为7.0个月(95%置信区间：3.8-7.7)与仅2.8个月(95%置信区间：2.7-3.4)。
患者中位年龄为64.5岁，半数患者年龄小于65岁，另一半为65岁及以上。绝大多数患者为白人(93.2%)，52.3%为男性，超过半数(61.4%)患者ECOG体能状态评分为0。65.9%患者基线乳酸脱氢酶水平正常。54.5%患者最大转移灶≤3.0厘米，34.1%患者为3.1-8.0厘米，9.1%患者≥8.1厘米。转移部位分布：52.3%患者仅肝转移，4.5%患者仅肝外转移，40.9%患者同时存在肝肝外转移。HLA-A2*02:01状态显示：68.2%患者阴性，27.3%阳性，4.5%未知。
Darovasertib的中位剂量强度为92.6%，克唑替尼为88.0%。此外，Darovasertib的平均暴露时间为10.0个月。接受双药治疗的患者中，97.7%出现任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)，其中27.3%为3级或以上。9.1%的患者出现治疗相关严重不良事件，其中6.8%为3级或以上。4.5%的患者因TRAEs而停药。
接受联合治疗的患者中，发生率超过30%的常见TRAEs包括：腹泻(所有等级90.9%;≥3级2.3%)、恶心(79.5%; 0%)，周围性水肿(61.4%;0%)，呕吐(47.7%;0%)，痤疮样皮炎(43.2%;0%)，低白蛋白血症(43.2%;2.3%)以及疲劳(38.6%;0%)。
港安健康温馨提示：这些首次报告的总生存期数据以及在可控安全性特征下观察到的更广泛临床疗效，凸显了Darovasertib联合克唑替尼在转移性葡萄膜黑色素瘤患者一线治疗领域中的潜力。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗新型方式，具体可咨询港安健康国际医疗。
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