NPM1突变急性髓系白血病如何治疗？Ziftomenib联合疗法展现高缓解率
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2026-07-03 12:12
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急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，NPM1突变存在于约30%的病例中，是驱动疾病的最常见基因变异之一。尽管NPM1突变型AML患者对一线化疗通常有较好反应，但复发仍然常见，复发/难治性疾病的治疗选择，尤其是对于无法耐受强化疗方案的老年或不适合强化疗的患者，一直十分有限。港安健康国际医疗指出，包括Ziftomenib (Komzifti)在内的Menin抑制剂的出现，为该分子亚型引入了靶向治疗方法，研究者们随后致力于在单药活性基础上，将Ziftomenib与现有的低强度治疗骨架联合，以提高缓解深度和持久性。其中一项研究是I/II期KOMET-007试验，其数据近期发表于《Blood》杂志，评估了Ziftomenib联合Venetoclax (Venclexta)和Azacitidine在NPM1突变型复发/难治性AML患者队列中的疗效。
KOMET-007是一项旨在探索Menin抑制剂Ziftomenib联合不同化疗骨架方案疗效和安全性的研究。如研究人员所知，Ziftomenib是一种Menin抑制剂，去年获批用于治疗以NPM1基因突变为特征的AML患者。在复发/难治性背景下，Ziftomenib单药治疗使约23%的患者达到完全缓解或伴血细胞计数未完全恢复的完全缓解(CR/CRc)，中位总生存期(OS)在3-4个月范围内。这看起来可能不多，但考虑到这是一种针对该特定亚型疾病基础生物学的靶向治疗，这一结果已相当令人印象深刻。2026年6月发表于《Blood》的研究报告了KOMET-007试验中一个队列的结果，该队列研究了Ziftomenib联合低强度骨架方案——Venetoclax-Azacitidine——用于复发/难治性AML患者。
在这项研究中，研究人员以标准Venetoclax-Azacitidine骨架为基础，在67例患者中评估了联合化疗和Ziftomenib的治疗方案。研究人员进行了小规模剂量递增(27例患者)，给予Ziftomenib 200 mg、400 mg至600 mg的剂量，确定最安全且潜在最有效的剂量为600 mg。随后，另有40例患者接受了Ziftomenib 600 mg联合Venetoclax-Azacitidine治疗，这也是FDA批准的单药治疗剂量。关键终点是评估缓解率和缓解持续时间，安全性终点则关注安全性、耐受性和不良事件。
研究人员发现总体CRc率为48%，其中三分之二为MRD阴性，研究人员特别在既往未接受过Venetoclax-Azacitidine治疗的患者中看到了令人印象深刻的结果，这些患者在临床试验中接受了Ziftomenib联合Venetoclax-Azacitidine治疗。在这一特定患者组中，总缓解率超过80%，CRc率为70%，其中四分之三为MRD阴性，相比之下，既往接受过部分方案(即既往Venetoclax治疗)的患者缓解率很低，CRc率仅为24%。
研究人员发现该药物耐受性非常好。约三分之一的患者出现血细胞减少。约25%的患者出现发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少(各占25%)，研究人员在Ziftomenib单药治疗中注意到的特殊毒性，即分化综合征，在67例患者中仅发生2例。这2例患者发生了3级事件，但通过方案规定的干预措施成功缓解。中位缓解持续时间从Ziftomenib单药的约4个月延长至8.6个月，几乎是OS的两倍，研究人员认为这种联合新策略并未显著增加骨架单药的毒性。
对于NPM1突变型患者，例如，如果他们前期接受了不含Venetoclax的强化疗方案，那么这种三联方案——Venetoclax、Azacitidine和Ziftomenib——将是一个绝佳选择，具有极高的缓解率。然而，对于既往接受过低强度Venetoclax-Azacitidine方案的患者，仅在该方案基础上加用Ziftomenib可能不一定优于Ziftomenib单药，因为三联方案中唯一的新成分就是Ziftomenib，这是合理的。如果已经接受了三种药物中的关键两种且治疗失败，那么再加用其中一种药物，效果类似于仅加用该单药。
鉴于研究人员在Venetoclax初治患者中看到的高疗效，最佳策略是将该方案推向不适合强化疗的老年、不耐受患者的一线治疗。港安健康国际医疗介绍，在这些Venetoclax初治患者中，总缓解率达80%，这相当不错。在一线治疗中，这可能优于Venetoclax-Azacitidine单药。因此，这是下一步的方向，目前正在一项正在入组的III期试验中进行，并且同一试验KOMET-007的后续队列也在初诊患者中进行。研究人员期待这两项结果——初诊环境下的单队列结果，以及在随机环境中比较Ziftomenib联合Venetoclax-Azacitidine vs Venetoclax-Azacitidine单药的III期研究——以确定该方案能否成功进入老年不耐受患者的一线治疗。
有趣的是，在这一特定的AML亚型中，研究人员有大量数据表明，当治疗年轻、适合化疗的患者时，使用高灵敏度的qPCR检测特定突变NPM1基因的MRD阴性可以预测强化疗的结局。这些数据表明，研究人员可能能够将该特定生物标志物转化为强度较低的化疗方案，并可能将其作为接受低强度治疗患者的替代终点。
MRD阴性不仅是研究人员在评估化疗(无论是高强度还是低强度化疗)总体预后时所关注的指标，也是研究人员正在积极探索的内容，也是研究人员的同事在移植领域用于预测异基因干细胞移植后结局和复发风险的指标。随着干细胞技术的当前发展和进步，越来越多的老年患者能够接受异基因干细胞移植。移植医生希望看到患者MRD阴性，因为在进入移植时，希望患者尽可能少地携带疾病，以降低后续复发风险。
MRD阴性越来越多地——特别是对于该亚型——成为研究人员研究强化化疗骨架的III期研究的关注重点。计划是将MRD阴性作为这些患者的已知缓解生物标志物，并探索研究人员能否在类似方案中(低强度治疗联合或不联合移植)同样使用该生物标志物。
港安健康国际医疗补充，有明确证据表明Menin抑制剂不仅对NPM1突变型AML患者有效——正如研究人员在Ziftomenib中看到的——而且对具有KMT2A或MLL基因重排的更为罕见的急性白血病患者也有效，在该亚型中，使用另一种Menin抑制剂Revumenib的研究也取得了非常积极的结果。Revumenib在NPM1突变型AML患者中也有活性。因此，研究人员认为Menin抑制剂作为一个药物类别已成为标准治疗，并将越来越成为研究人员治疗初诊AML患者武器库中更重要的补充。
随着Menin抑制剂以及其他靶向治疗——IDH1、IDH2和FLT3抑制剂——的出现，研究人员现在为超过一半的初诊AML患者提供了靶向治疗，这是一件好事;它使这种特定癌症类型的精准医学成为现实，并强调了在疾病诊断和复发时进行全面和深入的二代测序或分子特征分析的重要性，以更好地靶向这些病变并延长生存期。
研究人员开始看到，随着所有这些药物的加入，患者的总生存期有所改善，Menin抑制是朝向精准医学正确方向的重要一步。Ziftomenib也是一种口服药物，总体耐受性良好，且在这项研究中，它似乎并未给研究人员的标准低强度骨架增加大量毒性，这使其成为大多数确诊患者的可选方案;患者中位年龄为70岁且仍在上升。
港安健康温馨提示：KOMET-007研究结果表明，Ziftomenib联合Venetoclax-Azacitidine在NPM1突变型复发/难治性AML患者中展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。在Venetoclax初治患者中，三联方案的CRc率高达70%，中位缓解持续时间较单药延长一倍以上，且毒性未显著增加。这些数据支持将该方案推向老年或不适合强化疗患者的一线治疗，目前相关III期研究正在进行中。MRD阴性作为关键预后和指导移植决策的生物标志物，在该亚型中的价值日益凸显。随着Menin抑制剂联合低强度方案在更前线治疗中的探索深入，NPM1突变型AML的精准治疗格局将进一步优化，为患者带来更长久的生存获益。想要了解更多关于血液肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源
1. Diamantidis MD, Vlachou MS, Katsikavela A, Kalomoiri S, Bartzi V, Ikonomou G. NPM1-mutated AML: deciphering the molecular and clinical puzzle in the era of novel treatment strategies. Cancers (Basel). 2025;17(13):2095. Published 2025 Jun 23. doi:10.3390/cancers17132095
2. Wang ES, Erba HP, Zeidan AM, et al. Ziftomenib with venetoclax and azacitidine in relapsed/refractory NPM1-mutated acute myeloid leukemia. Blood. Published online June 2, 2026. doi:10.1182/blood.2026034043
3. Othman J, Tiong IS, O’Nions J, et al. Molecular MRD is strongly prognostic in patients with NPM1-mutated AML receiving venetoclax-based nonintensive therapy. Blood. 2024;143(4):336-341. doi:10.1182/blood.2023021579
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