临床控制率88%！Obrixtamig一线治疗神经内分泌癌效果喜人
肺外神经内分泌癌(epNEC)，包括肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC-L)，是一种侵袭性恶性肿瘤，通常预后较差且治疗选择有限，特别是在多线治疗之后。DLL3是一种抑制性Notch配体，在相关神经内分泌癌中过表达，但在正常组织中基本不表达，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。港安健康国际医疗介绍，根据1期DAREON-7研究的数据，Obrixtamig联合标准治疗铂类双药化疗作为DLL3阳性神经内分泌癌(NEC)患者的一线治疗，显示出有效性和可耐受性。
港安健康科普：
Obrixtamig是一种在研的DLL3/CD3IgG双特异性T细胞衔接器，旨在将CD3阳性T细胞重新导向表达DLL3的肿瘤细胞，以触发免疫介导的细胞毒性。迄今为止，该药物已在多个肺癌亚型中获得FDA快速通道认定。2023年10月，该药物获FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少2线治疗(包括铂类化疗)后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，以及既往接受过至少1线治疗(包括铂类化疗)后出现疾病进展的晚期或转移性肺外神经内分泌癌患者。随后在2023年11月，它获得快速通道认定，用于治疗既往接受过1线或以上治疗(包括铂类化疗)后出现疾病进展的、表达DLL3的晚期或转移性肺大细胞神经内分泌癌患者。
Obrixtamig临床试验动态
这项开放标签、剂量递增/扩展研究(NCT06132113)纳入了局部晚期或转移性DLL3阳性肺外神经内分泌癌(epNEC)、肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC-L)或原发部位不明的神经内分泌癌(NEC)患者。患者必须符合继续接受卡铂联合依托泊苷作为一线治疗的条件，并且需要具有可接受的肝功能、骨髓功能和肾功能。如果患者既往接受过DLL3靶向T细胞衔接剂和细胞疗法;患有默克尔细胞癌、甲状腺髓样癌或3级NEC;或存在需要全身性皮质类固醇或免疫抑制治疗的免疫缺陷，则被排除在外。
在研究的剂量递增部分，患者接受Obrixtamig的阶梯式递增给药，随后接受以下水平的靶剂量：10mg、30mg或60mg;同时根据说明书接受卡铂联合依托泊苷。诱导期包括第1至6周期;在此阶段，患者接受Obrixtamig联合化疗。在治疗期开始前完成一个周期的铂类双药化疗。在维持期(第7周期及以后)，患者每3周接受一次单药Obrixtamig治疗。治疗持续至疾病进展或达到其他终止标准。港安健康国际医疗指出，研究的主要终点是DLT的发生，关键次要终点是治疗期间DLT和不良事件(AE)的发生。其他感兴趣的终点包括研究者根据RECIST1.1标准评估的Obrixtamig联合化疗的有效性，即ORR、DOR和PFS。
截至数据截止日期，共有25名患者入组研究的剂量递增部分，所有患者均接受了至少一剂Obrixtamig。患者中位年龄为67岁(范围，42-79)，44.0%的患者为男性。此外，32%的患者为亚洲人，4%为黑人，48%为白人;16%的患者信息缺失。在ECOG体能状态方面，76%的患者状态为0，24%的患者状态为1。
大多数患者患有epNEC(88%);其中80%的患者为胃肠道来源，4%为泌尿生殖系统来源，4%为其他来源。此外，4%的患者患有LCNEC-L，8%患有原发部位不明的NEC。最后，接受Obrixtamig治疗的中位周期数为8，范围为2至17个周期;药物暴露的中位时间为6.9个月(范围，1.4-12.0)。
Obrixtamig临床治疗数据
Obrixtamig联合铂类双药化疗在DLL3阳性神经内分泌癌的一线治疗中显示出令人鼓舞的活性，客观缓解率(ORR)为72%。未观察到剂量限制性毒性，且安全性特征符合铂类化疗和T细胞衔接疗法的预期。缓解持久，大多数患者出现有意义的肿瘤缩小，截至数据截止时，近半数患者持续获益。
在有效性方面，该方案引发的客观缓解率(ORR)为72%(95%CI,52%-86%)，完全由部分缓解(PR)组成。截至2025年8月28日，共有18名患者获得确认的部分缓解。该联合方案的疾病控制率为88%(95%CI,70%-96%)。16%的患者疾病稳定，12%的患者疾病进展。截至数据截止日期，11名患者仍在接受治疗。
中位缓解持续时间(DOR)为8.8个月(95%CI,5.4-不可计算)，6个月时的DOR率为62%(95%CI,35%-89%)。此外，港安健康国际医疗介绍，联合方案的中位无进展生存期(PFS)为7.6个月(95%CI,5.8-9.5);6个月PFS率为64%(95%CI,44%-84%)。在25名可评估患者中，23名患者的靶病灶出现可观察到的肿瘤缩小。
该方案的安全性数据符合预期，且未报告新的AE。任何级别的与Obrixtamig相关的AE发生在92%的患者中;其中12%的患者为3级或更高级别。最常见的与Obrixtamig相关的AE包括无力(任何级别，32%;≥3级，8%)、中性粒细胞减少症(12%;8%)、丙氨酸氨基转移酶水平升高(8%;4%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高(4%;4%)和血小板减少症(4%;4%)。
细胞因子释放综合征被报告为一种特别关注的与Obrixtamig相关的毒性。大多数事件为1级(56%;n=14);16%的事件(n=4)为2级，未观察到3级或更高级别的事件。“与Obrixtamig相关的神经系统毒性罕见，”作者写道。只有1名患者经历了这种情况。其他与Obrixtamig相关的特别关注的AE是AST水平升高(n=1;3级)和输注相关反应(n=1;1级)。
港安健康温馨提示：更新数据显示，Obrixtamig联合铂类化疗在初治DLL3阳性神经内分泌癌(NEC)中显示出72%的缓解率和可控的安全性。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获批并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源：
Chauhan A, Mishima S, Custodio A, et al. DAREON-7: Phase I open-label dose-escalation/-expansion study of first-line Obrixtamig (BI 764532) plus platinum-doublet chemotherapy in patients with DLL3-positive neuroendocrine carcinomas. Presented at: 2025 NANETS Symposium; October 23-25, 2025; Austin, TX. Poster #C-8.
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