　　Botensilimab(BOT)是一种Fc工程化改造的、人源化的抗CTLA-4单克隆抗体。与传统的CTLA-4抑制剂不同，Botensilimab通过其独特的Fc区域增强了对肿瘤微环境中调节性T细胞(Tregs)的清除作用(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，ADCC)，同时还能激活髓系细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)，增强抗原呈递和T细胞启动。这种双重机制使其不仅能够解除CTLA-4介导的T细胞抑制，还能有效地将免疫“冷”肿瘤(如微卫星稳定型结直肠癌)转化为“热”肿瘤，从而改善免疫细胞对肿瘤微环境的浸润和功能，这对于对传统免疫疗法应答不佳的MSS型肿瘤至关重要。

　　Balstilimab(BAL)则是一种全人源化的抗PD-1单克隆抗体。它通过高亲和力结合于T细胞表面的PD-1受体，阻断其与肿瘤细胞上表达的PD-L1/PD-L2配体结合，从而解除PD-1/PD-L1通路介导的T细胞功能抑制，恢复和增强效应T细胞的抗肿瘤活性。当Botensilimab与Balstilimab联合使用时，两种药物分别靶向CTLA-4和PD-1这两个互补且非冗余的免疫检查点通路，实现协同作用：Botensilimab通过清除Tregs和激活抗原呈递细胞来“启动”和“扩充”肿瘤特异性T细胞，而Balstilimab则维持和增强这些T细胞的效应功能，从而产生更强大、更持久的抗肿瘤免疫应答。

　　Botensilimab+Balstilimab临床试验动态

　　C-800-01是一项首次人体Ib期临床试验，评估Botensilimab联合或不联合Balstilimab在晚期实体瘤成人患者中的疗效。无活动性肝转移的MSS mCRC队列入组了123例患者，接受BOT 1 mg/kg或2 mg/kg每6周一次联合BAL 3 mg/kg每2周一次治疗。主要终点为安全性和耐受性;次要终点包括ORR、缓解持续时间、疾病控制率和无进展生存期，OS为探索性终点。患者中位既往治疗线数为3线;67%接受过至少3线既往治疗，15%接受过既往抗PD-(L)1联合或不联合抗CTLA-4治疗，30%接受过至少一种既往后线方案。

　　在无活动性肝转移的难治性MSS mCRC中，可用的后线标准治疗(包括瑞戈非尼、曲氟尿苷/替匹嘧啶联合或不联合贝伐珠单抗、以及呋喹替尼)在相关分析中历史中位OS约为10至14个月。在此背景下，BOT联合BAL观察到的三年OS率和无治疗生存期值得关注，但单臂Ib期设计和选择性患者人群(无活动性肝转移者)限制了直接跨试验比较。

　　中位总生存期(OS)为21.2个月，三年OS率为33%。24个月OS率为41%，Kaplan-Meier曲线显示两年后出现平台期。在123例入组患者中，确证客观缓解率(ORR)为21%，包括3例完全缓解和23例部分缓解。中位缓解持续时间尚未达到，缓解持续时间范围从1.9个月至至少37.4个月。

　　港安健康国际医疗介绍，6周时疾病控制率为69%，24周时临床获益率为28%，超过40%的患者观察到肿瘤退缩。17%的患者(n = 21)在末次随访时仍然存活且未接受任何全身抗癌治疗，其中包括13例缓解者，其中一部分患者在两年多的时间内未接受后续治疗或未发生死亡。

　　在一项纳入37例后线暴露患者的事后分析中(定义为既往接受过至少一种瑞戈非尼、曲氟尿苷/替匹嘧啶联合或不联合贝伐珠单抗、或呋喹替尼方案)，该联合方案的确证ORR为22%，中位OS为16.2个月，三年OS率为30%，中位缓解持续时间为16.6个月，疾病控制率为70%，24周临床获益率为27%。这些结果建立在C-800-01早期I期数据的基础上，该数据此前已在同一人群中显示出持久的缓解和可管理的安全性特征，为正在进行的III期BATTMAN试验奠定了临床基础。

　　随着随访时间延长，未发现新的安全信号，也未发生治疗相关死亡。免疫介导的腹泻/结肠炎在98%的受影响患者中得到缓解，从发病到缓解的中位时间为14天。免疫介导的腹泻/结肠炎是最常见的免疫介导不良事件，总体发生率为42%(3级或更高级别，15%)。III期选定剂量的BOT 1 mg/kg联合BAL相比2 mg/kg方案耐受性改善，免疫介导的腹泻/结肠炎发生率为27%(3级或更高级别，10%)。

　　目前，一项独立的随机、开放标签II期研究在Ib期发现的基础上开展，评估BOT单药和BOT联合BAL在无活动性肝转移的难治性MSS mCRC患者中的疗效。II期试验的顶线中期数据显示与Ib期经验一致的趋势，BOT 75 mg联合BAL组合的ORR为19.4%，6个月OS率为90%。安全性特征可管理，未观察到新的安全信号。

　　在2024年与FDA的II期结束后会议后，该机构建议不提交BOT联合BAL的加速批准申请，结论是观察到的ORR可能无法可靠地转化为生存获益。因此，FDA与Agenus就该方案III期试验的设计达成一致。正在进行的III期BATTMAN试验目前正在评估BOT/BAL联合最佳支持治疗对比最佳支持治疗单药对照组在难治性MSS/错配修复正常mCRC患者中的疗效。

　　港安健康温馨提示：C-800-01试验的长期随访数据证实，Botensilimab+Balstilimab在无活动性肝转移的难治性MSS型转移性结直肠癌患者中提供了持久的生存获益。随着III期BATTMAN试验的推进，该联合方案有望为这类难治性肿瘤患者确立全新的免疫治疗标准，改变该人群的治疗格局。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获批并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。‍‍‍

　　参考来源

　　1. Agenus reports landmark BOT+BAL data showing 33% three-year overall survival in refractory MSS metastatic colorectal cancer without active liver metastases at ESMO GI 2026. News release. Agenus Inc. July 6, 2026.

　　2. Agenus announces end-of-phase-2 meeting outcomes and topline interim phase 2 data for BOT/BAL in MSS colorectal cancer. News release. Agenus Inc. July 18, 2024.

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