TP53突变晚期肺癌耐药如何治疗？Osimertinib联合化疗改善生存期
Osimertinib是EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的国际一线标准治疗，自2018年以来一直保持其适应症。然而，EGFR TKI单药治疗的获得性耐药很常见，尤其是在同时发生TP53突变和其他高危特征的患者中。港安健康国际医疗介绍，2026年欧洲肺癌大会上公布的3期TOP试验数据显示，对于携带同时发生TP53突变的EGFR突变晚期NSCLC患者，Osimertinib(Tagrisso)联合铂类双药化疗相比单用Osimertinib显著改善了无进展生存期(PFS)。
Osimertinib临床试验动态
在这项随机、多中心、开放标签的3期试验(NCT04695925)中，研究者纳入了既往未经治疗的IV期或复发性EGFR突变(19号外显子缺失或21号外显子L858R)非鳞状NSCLC且同时发生TP53突变的患者。研究者还规定了ECOG体能状态为0或1，并允许患有稳定性中枢神经系统转移的患者入组。
共有292名患者被1:1随机分配接受Osimertinib 80 mg每日一次联合培美曲塞500 mg/m²和卡铂(曲线下面积5)每3周一次，共4个周期，随后接受Osimertinib和培美曲塞维持治疗;或单用Osimertinib。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、安全性和患者报告结局。
疗效也根据EGFR突变类型(19号外显子缺失 vs 21号外显子L858R)、是否存在脑转移(是 vs 否)和ECOG体能状态(0 vs 1)进行分层。共筛选356名患者，随机分配294名，其中289名接受了给药。后两个人群分别构成全分析集和安全性分析集。在2025年11月11日数据截止时，联合治疗组(仅Osimertinib，14%;n=20;Osimertinib和培美曲塞，33%;n=46)和单药治疗组中分别有47%(n=66)和24%(n=35)的患者仍在接受任何治疗。
在联合治疗组中，停用Osimertinib、卡铂和培美曲塞的主要原因分别包括：疾病进展(46%;1%;30%)、患者决定(4%;4%;11%)和不良事件([AE] 2%;11%;26%)。这些原因导致单药治疗组停药的比例分别为71%、2%和2%。在联合治疗组中，中位年龄为57岁(范围，29-79)，少数患者年龄在65岁或以上(21.9%)。大多数患者为女性(52.1%)，ECOG体能状态为1(70.5%)，无吸烟史(74.7%)，且为19号外显子缺失(54.8%)。胸外转移(87.7%)占主导，但脑转移(50.7%)或肝转移(84.2%)不占主导。中位基线肿瘤大小为47.0 mm(范围，11.2-151.0)。两组的基线特征均衡。
Osimertinib临床治疗数据
联合治疗组(n = 146)的中位PFS为34.0个月(95% CI, 24.9-36.4)，而单药治疗组(n = 148)为15.6个月(95% CI, 13.0-18.3;HR, 0.44;95% CI, 0.32-0.60;P < .001)。联合治疗组和单药治疗组的中位随访时间分别为25.1个月(95% CI, 21.0-29.2)和26.1个月(95% CI, 19.6-32.4)，总体PFS成熟度为59.2%。无论性别、年龄、吸烟史、组织检测方法、EGFR突变类型、ECOG体能状态、是否存在脑转移以及是否存在肝转移，与单药治疗相比，联合治疗均观察到一致的PFS获益。
在同时发生TP53突变的患者中，Osimertinib联合铂类化疗达到了34.0个月的中位PFS，而单用Osimertinib为15.6个月(HR, 0.44;P < .001)。无论关键临床和分子因素如何，PFS的改善均得以维持，支持了一种更加个体化、风险适应的前线治疗策略。尽管ORR(82.9%)和中期OS趋势有利于联合治疗，但≥3级TRAE(62.4%)和治疗调整显著增加，强调了谨慎选择患者的必要性。
成熟度为30.6%的中期OS分析显示，联合治疗组的中位OS为48.4个月(95% CI, 42.7-不可评估[NE])，而单药治疗组为36.5个月(95% CI, 28.1-NE)(HR, 0.57;95% CI, 0.38-0.88)。联合治疗组和单药治疗组的中位随访时间分别为27.7个月(95% CI, 23.1-32.3)和26.3个月(95% CI, 22.7-29.9)。
在缓解方面，联合治疗组的ORR为82.9%(95% CI, 75.8%-88.6%)，均为部分缓解。疾病稳定(SD)发生率为8.9%，3.4%的患者疾病进展(PD);4.8%不可评估(NE)。DCR为91.8%(95% CI, 86.1%-95.7%)，中位DOR为32.7个月(95% CI, 26.0-35.6)。在单药治疗组中，ORR为71.6%(95% CI, 63.6%-78.7%)，所有缓解均为部分缓解;12.8%达到SD，12.2%出现PD;3.4%的患者不可评估(NE)。DCR为84.5%(95% CI, 77.6%-89.9%)，中位DOR为15.3个月(95% CI, 13.3-18.4)。
Osimertinib临床安全数据
本研究中的安全性特征与[3期]FLAURA2研究(NCT04035486)中报告的相一致，没有发现新的安全性信号。培美曲塞的中位周期数为17(范围，1-52)，大多数患者(n = 119;84.4%)完成了4个周期的卡铂基础治疗。联合治疗组的中位Osimertinib暴露时间比单药治疗组更长，分别为20.3个月(范围，1.1-53.6)和15.4个月(范围，0.5-53.9)。
联合治疗组(n=141)和单药治疗组(n=148)中，分别有97.9%(n=138)和94.6%(n=140)的患者发生了治疗相关不良事件(TRAE);其中分别有62.4%(n=88)和14.9%(n=22)的事件为3级或更高。试验组和对照组中分别有10.6%(n=15)和1.4%(n=2)的患者发生了治疗相关的严重不良事件，仅联合治疗组中有1名患者发生了导致死亡的TRAE，原因为血小板计数降低。
导致治疗中断、剂量减少和剂量暂停的TRAE，在联合治疗组中分别发生在26.2%(n=37)、19.9%(n=28)和41.1%(n=58)的患者中，而在单药治疗组中，相应的比例分别为1.4%(n=2)、0%和8.8%(n=13)。
按频率顺序呈现的TRAE，在联合治疗组和单药治疗组中分别包括：贫血(82.3%;41.9%)、中性粒细胞计数降低(43.3%;24.3%)、白细胞计数降低(53.9%;32.4%)、血小板计数降低(39.7%;18.9%)、天冬氨酸氨基转移酶水平升高(62.4%;28.4%)、口腔炎(59.6%;40.5%)、淋巴细胞计数降低(52.5%;52.0%)、血肌酸磷酸激酶水平升高(54.6%;45.9%)、皮疹(59.6%;45.9%)、腹泻(56.1%;47.3%)、血肌酐水平升高(58.2%;44.6%)、丙氨酸氨基转移酶水平升高(54.6%;29.1%)、食欲下降(51.1%;20.9%)、低钠血症(48.2%;39.2%)、低白蛋白血症(44.7%;21.6%)、疲劳(39.7%;16.2%)、便秘(37.6%;10.1%)、恶心(33.4%;14.2%)、甲沟炎(32.6%;23.0%)、呕吐(25.5%;12.8%)、失眠(22.7%;8.8%)、感觉减退(19.9%;10.1%)、脱发(19.9%;10.8%)、血胆固醇水平升高(17.0%;4.7%)、心电图ST-T段异常(16.3%;11.5%)和疼痛(15.6%;7.4%)。
港安健康温馨提示：对于携带同时发生EGFR和TP53突变的晚期非小细胞肺癌患者，Osimertinib联合化疗相比单用Osimertinib延长了无进展生存期。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。
参考来源：
Yang Y, Zhou T, Gao F, et al. Osimertinib with or without chemotherapy as first-line treatment in EGFR-mutant advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study). Presented at: 2026 European Lung Cancer Congress; March 25-28, 2026; Copenhagen, Denmark. Abstract 2O.
FDA approves osimertinib for first-line treatment of metastatic NSCLC with most common EGFR mutations. FDA. Updated April 19, 2028.
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