肾透明细胞癌靶向治疗进展如何用药？Denosumab+Pembrolizumab初显疗效
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发布时间：
2026-07-22 17:47
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II期KEYPAD试验结果于近日发表在《Clinical Genitourinary Cancer》上，港安健康国际医疗介绍，在既往接受过VEGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后进展的肾透明细胞癌(ccRCC)患者中，在Pembrolizumab (Keytruda)基础上加用RANKL抑制剂Denosumab (Xgeva, Prolia)产生了31%的客观缓解率和7.5个月的中位无进展生存期(PFS)。
这项在澳大利亚16个中心进行的单臂、多中心试验入组了59例不可切除或转移性肾透明细胞癌患者，这些患者在VEGFR TKI治疗期间或之后出现疾病进展。患者接受Pembrolizumab 200 mg静脉注射每3周一次联合Denosumab 120 mg皮下注射第1、8和22天，随后每3周一次，持续治疗直至疾病进展、不可接受的毒性或最多24个月。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)。
在58例可评估患者中，18例(31%;95% CI, 20%-45%)达到确证客观缓解，均为部分缓解;未观察到完全缓解。15例患者(26%)疾病稳定，24例(41%)出现疾病进展。中位缓解持续时间为17个月。中位随访40个月时，中位PFS为7.5个月(95% CI, 4-11)，6个月PFS率为53%(95% CI, 39%-65%)。港安健康国际医疗介绍，研究者预设ORR≥40%为关注阈值;观察到的31%低于该阈值，但作者描述为与该背景下其他二线免疫治疗研究结果相当。23例骨转移患者中，7例(29%)达到部分缓解，5例(21%)疾病稳定，作者指出这些结果与无骨受累患者的结果相似。
59例患者中有58例(98%)发生任何级别不良事件(AE)，最常见为疲劳(53%)、疼痛(29%)和皮疹(27%)。38例患者(64%)发生3级或更高级别AE，其中脂肪酶升高(14%)、结肠炎(7%)、肺部感染(7%)和高血糖(7%)为最常见的治疗相关严重事件。免疫相关AE发生在19例患者(32%)中，其中12例(21%)为3级或更高级别;最具临床意义的是肺炎(n = 6)、心肌炎(n = 3)和结肠炎(n = 3)。1例患者死于治疗相关肌炎。Denosumab特异性毒性限于1例3级低钙血症和1例3级颌骨坏死。随访期间发生10例骨骼相关事件，在该人群中总体发生率较低。58%的患者因疾病进展停止治疗，22%因不良事件停止治疗。数据截止时2例患者仍在接受治疗。
Denosumab自2010年起已获FDA批准用于治疗骨质疏松症或增加接受某些癌症治疗患者的骨量。RANKL抑制正在成为潜在的癌症治疗方法，因为高RANKL表达与多种癌症类型的较差预后相关。Pembrolizumab已获批联合Axitinib (Inlyta)用于RCC一线治疗，并作为单药或联合Belzutifan (Welireg)用于肾切除术后中高危复发风险患者的辅助治疗。
港安健康温馨提示：KEYPAD试验表明Denosumab联合Pembrolizumab在VEGFR TKI经治肾透明细胞癌患者中具有临床活性，ORR为31%，中位PFS为7.5个月，且安全性可管理，未出现意外毒性信号。尽管ORR未达到预设的40%阈值，但与其他二线免疫治疗研究的结果相当，且骨转移患者的疗效与整体人群一致，提示该组合可能具有一定的临床价值。随着对生物标志物的探索，未来有望进一步明确从RANKL抑制联合免疫治疗中获益的优势人群。目前正在进行的转化分析可能为这一联合策略的优化提供重要指导。
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参考来源：
1. Harris CA, Zebic DS, Morris MF, et al. Pembrolizumab and Denosumab in Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2026 Aug;24(5):102585. doi: 10.1016/j.clgc.2026.102585. Epub 2026 May 27. PMID: 42336709.
2. Prolia® (denosumab). US FDA. Accessed July 17, 2026.
3. FDA approves belzutifan with pembrolizumab for adjuvant treatment of renal cell carcinoma. US FDA. June 12, 2026. Accessed June 12, 2026.
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