快速抑制肿瘤扩散！Paxalisib联合疗法强效治疗转移性三阴性乳腺癌
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发布时间：
2025-07-14 19:23
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三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性很强的耐药亚型乳腺癌，治疗难度较大。港安健康国际医疗介绍，循环肿瘤细胞(CTC)集群被越来越多的人认为是高效的转移性前体，它们能够逃避免疫、抵御细胞凋亡、启动新的肿瘤部位，其效率是单个CTC的100倍。它们的存在与包括TNBC在内的多种恶性肿瘤的不良预后相关。一项1b期临床试验的初步结果表明，Paxalisib、Pembrolizumab(Keytruda)和化疗的研究性组合可迅速抑制转移性三阴性乳腺癌中的循环肿瘤细胞(CTC)和CTC集群。
港安健康科普：
Paxalisib是一种口服的脑穿透性PI3K-mTOR双抑制剂。PI3K和mTOR通路在三阴性乳腺癌中经常上调，并与增殖、迁移、转移和耐药性有关。临床前研究表明，要破坏三阴性乳腺癌细胞的侵袭性表型，需要进行双重抑制，而不是单独阻断PI3K。
该药还能影响多种与耐药性相关的转录程序，包括p65、FOXQ1、NRF2和NNMT，并下调癌症干性标志物，包括ALDH1、SNAIL和ABCB5。此外，Paxalisib还能影响肿瘤免疫微环境，减少衰竭的T细胞、调节性T细胞和肥大细胞等原肿瘤先天性群体。
在表观遗传学水平上，PI3K-mTOR双重阻断影响了EZH2的抑制(p85β-EZH2-H3K27me3)和活性(EZH2-NF-κB)功能，EZH2是一种染色质调节因子，与转移进展和免疫抗性有关。这种对EZH2功能的上游调节可能会增加肿瘤对免疫系统的可见性，并提高检查点抑制剂的疗效。
Paxalisib临床试验进展
标准化疗方案可在初始治疗周期内短暂增加CTC和集束计数，这可能是由于细胞毒性破坏了原发肿瘤的结构。同时，单纯的免疫疗法对CTC动力学的影响往往是延迟的或不一致的。因此，这种联合疗法仅用了一个周期后，CTC和集群数量就迅速明显下降，这一点尤其值得注意，并支持潜在的协同机制。
港安健康国际医疗介绍，在完成第一个21天的治疗周期后，试验中的第1位患者(一位患有TNBC转移至肺部的61岁女性)的CTC总数减少了50%以上，CTC簇的减少程度与之相当。剩余的CTC显示出减少的间质表型，而间质表型与转移能力和耐药性密切相关。这些早期发现与最近发表在《分子癌症治疗学》(MolecularCancerTherapeutics)上的临床前研究的机理数据一致，支持将Paxalisib(一种PI3K-mTOR双重抑制剂)与免疫疗法相结合以破坏癌症扩散和免疫逃避的合理性。
在这项研究中，患者的反应还包括剩余CTC中间质表型的减少，这表明可能向侵袭性较低的上皮状态转变。这一观察结果与Paxalisib促进间质向上皮转化和抑制转移启动细胞特征的已知能力相一致。
目前正在进行的1b期试验将允许扩大队列，以便在更广泛的患者群体中评估安全性、耐受性和药效学标志物。计划对CTC动力学和免疫微环境分析进行连续监测，长期终点包括放射学反应、无进展生存期和生物标志物相关性。
Paxalisib已进行了10项临床试验，涉及多种癌症适应症，包括胶质母细胞瘤、脑转移瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤和各种乳腺癌亚型。Paxalisib已获得多项FDA认证，包括针对胶质母细胞瘤和携带PI3K突变的脑转移瘤的孤儿药和快速通道认证。
港安健康温馨提示：随着目前试验的进展，Paxalisib+Pembrolizumab+化疗组合有望成为一种快速抑制转移性三阴性乳腺癌肿瘤扩散的方法。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症新型治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源：
Kazia Therapeutics reports early efficacy data from first triple-negative breast cancer patient receiving paxalisib combination regimen achieving >50% reduction in circulating tumor cells in phase 1b trial. News release. Kazia Therapeutics. July 9, 2025.
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