转移性胰腺腺癌新药动态2026：daraxonrasib临床效果显著
美国FDA批准daraxonrasib (Rasonque)用于转移性胰腺腺癌患者。港安健康国际医疗介绍，该药物是一种口服RAS(ON)抑制剂，采用长期以来难以实现的机制，为既往接受过全身治疗的患者提供了新的治疗选择，也为不适合多药全身治疗的患者提供了一种选择。
RAS的异常在于它是一种GTP酶，会卡在GTP结合的ON状态，并在ON状态和GDP结合的OFF状态之间循环。其他药物已开发用于靶向特定KRAS等位基因(如KRAS G12C)，这些药物结合RAS的OFF状态，而该特定等位基因倾向于以可预测的方式来回循环。然而，胰腺癌中大多数KRAS突变(G12D、G12V和G12R最常见)需要有效击中ON状态。
Daraxonrasib是一种pan-RAS抑制剂，进入细胞内后与亲环蛋白A结合，使其能够击中分子口袋并起到“胶水”作用，将ON状态移出并阻止其向下游信号转导通路发出信号，主要是MAPK通路，其次是PI3K/mTOR通路。这一机制阻断了RAS突变细胞和RAS野生型细胞中的RAS信号传导。相关不良事件部分是因为正常细胞也使用这一通路，但总体上，这一过程使肿瘤比化疗更优先被杀死。该药物通过不同于全身化疗的机制和通路发挥作用，全身化疗只是杀死快速分裂的细胞。
该批准得到III期RASolute 302试验结果的支持。该试验随机分配500例既往接受过1线全身治疗后疾病进展的患者，接受daraxonrasib或标准治疗化疗。在总体人群中，daraxonrasib组(n = 248)的中位总生存期(OS)为13.2个月(95% CI, 10.0-不可估计)，而化疗组(n = 252)为6.7个月(95% CI, 5.8-8.0)(HR, 0.40; 95% CI, 0.30-0.53; P < .0001)。中位无进展生存期(PFS)分别为7.2个月(95% CI, 5.7-7.5)和3.6个月(95% CI, 2.9-4.2)(HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.64; P < .0001)。港安健康国际医疗补充，客观缓解率(ORR)分别为30%(95% CI, 25%-36%)和11%(95% CI, 7%-15%; P < .0001)。daraxonrasib组的中位OS几乎翻倍，这在转移性胰腺癌人群中尤为突出。
RASolute 302试验入组转移性胰腺癌患者并在二线治疗中评估。研究重点为KRAS G12突变肿瘤患者，但也评估了总体人群(无论RAS突变状态)，结果发现daraxonrasib在KRAS G12突变人群和总体人群之间的疗效没有显著差异。化疗组的中位OS约为6至7个月，而daraxonrasib组的中位OS约为12至13个月，中位OS几乎翻倍。部分患者接受daraxonrasib超过1年，疾病稳定或缓解。与化疗相比，daraxonrasib显示更高的缓解率和更长的缓解持久性。
皮疹是daraxonrasib常见的不良事件，大多数患者会出现，倾向于影响头部、颈部和躯干。建议在患者开始daraxonrasib之前开始预防，类似于EGFR靶向抗体相关皮疹的管理。通常给予四环素类抗生素(如米诺环素)每日两次，并处方2种不同的局部皮质类固醇(1种用于面部，1种用于颈部和躯干)每日两次涂抹，同时使用抗菌剂和防晒霜。通过积极的皮肤护理，许多皮疹可以得到缓解。
另一个重要的不良事件是口腔炎(口腔溃疡)。建议避免酒精、含酒精的漱口水，以及像薯片这样边缘尖锐可能损伤黏膜的食物。还需要注意腹泻、恶心、呕吐和疲劳。主要独特的不良事件是皮肤反应和口腔炎。尽管皮疹令人担忧，但很少有患者因毒性而停药。daraxonrasib的停药率为1.2%，而化疗组有11.2%的患者因毒性退出试验。
RASolute 302研究收集了关于疼痛和总体生活质量的患者问卷。港安健康国际医疗介绍，结果显示，与化疗组相比，daraxonrasib组疼痛和总体生活质量的恶化时间均显著延长。据临床观察，患者有时在开始daraxonrasib后可以看到某些症状的快速缓解，尤其是疼痛，这在化疗中较少见。
daraxonrasib的获批是RAS靶向治疗领域的重要进展。未来还有更多靶向药物正在开发中，它们不击中所有RAS，而是击中常见等位基因如KRAS G12D。新兴数据表明，将KRAS G12D抑制剂与pan-RAS抑制剂联合可能具有协同效应。一项早期I/II期研究的结果提示，当患者出现疾病进展时，不一定是新的RAS突变，而是现有KRAS突变的扩增或更普遍的KRAS扩增。因此，pan-RAS抑制剂与特定等位基因抑制剂的联合可能产生协同作用。
此外，将这些药物与化疗联合也受到关注，尤其是更靶向的抑制剂可能更安全、更容易与pan-RAS抑制剂联合。与免疫治疗的联合同样引人关注，因为似乎有一种方法可以给免疫细胞更多时间去攻击肿瘤，并可能破坏一些损害免疫治疗在该疾病中有效性的基质问题。随着对耐药机制了解的深入，如果耐药不是通过RAS/MAPK通路发生，可能还有其他通路可以靶向。后续治疗线正在为耐药出现时排队等候。
港安健康温馨提示：daraxonrasib的获批为转移性胰腺腺癌患者提供了一种新的口服靶向治疗选择，其通过pan-RAS抑制机制在RAS突变和野生型肿瘤中均显示出活性。III期RASolute 302试验证实，与化疗相比，daraxonrasib显著改善了OS、PFS和ORR，且患者报告结局显示疼痛和生活质量恶化时间延长。虽然皮疹和口腔炎等不良事件需要积极管理，但因毒性停药率低。未来，daraxonrasib与等位基因特异性抑制剂、化疗及免疫治疗的联合策略值得进一步探索，有望为胰腺癌患者带来更多治疗选择。想要了解更多关于肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源
FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma.FDA. August 26, 2026. Accessed September 25, 2026.
O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026;395(4):325-337. doi:10.1056/NEJMoa2605555
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