晚期肺癌免疫治疗耐药如何治疗？THIO+Cemiplimab临床抗癌活性良好
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者5年的生存率约为28%，而对免疫治疗难治或耐药的患者的选择有限。80%以上的癌症，包括估计78%到83%的NSCLC病例，端粒酶(TERT)都呈阳性。港安健康国际医疗介绍，2025年ASCO年会上公布的2期剂量优化THIO-101研究(NCT05208944)结果显示，靶向抗癌药物THIO联合Cemiplimab(Libtayo)治疗对免疫治疗(ICIs)耐药的晚期非小细胞肺癌二线和三线患者的耐受性普遍良好，并显示出临床活性。
港安健康科普：
THIO(ateganosine，6-thio-dG)是一种小分子、一流的癌症端粒直接靶向药物，可选择性地消灭TERT阳性的癌细胞。它能与新合成的端粒结合，导致染色质解帽、DNA损伤信号的产生和快速凋亡。临床前数据显示，THIO和ICIs的连续治疗可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，显示出强大而持久的临床活性。初步数据显示，在低剂量时，THIO可以诱导对ICIs的敏感性，如果在免疫疗法之前给予THIO，肿瘤就会对这类药物产生耐药性或无反应。
THIO+Cemiplimab临床试验动态
在ASCO介绍THIO-101时，研究人员展示了晚期NSCLC成年患者的数据，这些患者在接受了1到4种既往疗法(包括至少一种前线ICI单药或联合铂类化疗)后病情进展或复发。试验采用3+3、西蒙两阶段设计。安全先导阶段(A部分)由10名患者组成，先静脉注射360毫克THIO(第1至3天每天120毫克)，然后每3周的第5天注射350毫克Cemiplimab。A部分结束后，开始接受剂量测定部分(B部分)的治疗。
在B部分，79名患者被分配接受3种THIO剂量中的一种，然后每3周接受一次赛米普利单抗治疗，最长持续1年。在第3和第5周期的第1天评估疾病状态，此后每9至12周评估一次。A部分和B部分的入组工作于2024年2月完成。主要终点是客观反应率、DCR和安全性;次要终点是反应持续时间、PFS和OS。药代动力学和药效学为探索性终点。
截至2025年5月15日数据截止日，79位晚期NSCLC患者至少接受了一次THIO治疗。所有患者既往均接受过至少1次ICI联合或不联合化疗的晚期治疗，并在进入研究时记录到疾病进展，34%的患者既往接受过2次治疗。在其他基线特征方面，患者的中位年龄为67岁(45-85岁)，35%的患者为女性，73%的患者ECOG表现为1级，60%的患者为非鳞癌，5%的患者有脑转移，15%的患者有肝转移。
THIO+Cemiplimab临床疗效数据
共有79名患者接受了至少1次THIO治疗，剂量分别为60毫克(24人)、180毫克(41人)或360毫克(14人)。港安健康国际医疗介绍，结果显示，在所有THIO剂量水平中，有10例患者出现部分应答(PR)，其中6例在二线治疗中，4例在三线治疗中。通过研究者评估进行的第二次扫描显示，在两种情况下各有4例PR。总体疾病控制率(DCR)为77%。
在三线治疗中(n=22)，所有剂量水平的中位总生存期(OS)估计为17.8个月，95%置信区间下限为12.5个月;36名患者的随访生存期超过12个月。63%的患者超过了5.8个月的OS阈值，77%的患者超过了2.5个月的无进展生存期(PFS)阈值。
在安全性方面，大多数治疗突发不良事件(TEAEs)的严重程度为1级和2级，不同剂量水平的不良事件相似。总的TEAE包括：天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高(26.6%);丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高(22.8%);恶心(12.7%);中性粒细胞减少(5.1%);贫血、发热和食欲下降(各占3.8%);以及血碱性磷酸水平升高、血胆红素水平升高、γ-谷氨酰转移酶水平升高、白细胞减少、气喘。8%);以及血液碱性磷酸水平升高、血液胆红素水平升高、γ-谷氨酰转移酶水平升高、白细胞减少、气喘、红斑、甲状腺功能减退和输液相关反应(各占2.5%)。
分别有9名患者(11.4%)出现3级或更高的谷丙转氨酶水平升高和谷草转氨酶水平升高，其中包括2名接受360毫克剂量治疗的患者、4名接受180毫克剂量治疗的患者和3名接受60毫克剂量治疗的患者。所有其他3级或以上TEAE均发生在少于5例患者身上。
然而，在B部分360毫克剂量的治疗中，有1例患者出现了4级肝功能检测水平升高，导致该治疗组暂停入组。生物标志物分析表明，对THIO联合Cemiplimab的反应与基线PD-L1状态无关。根据三线治疗的B部分数据，计划扩大队列。从2025年上半年开始，C部分将招募多达48名患者。C部分将有两个研究组：单用THIO和THIO加Cemiplimab。此外，D部分将招募多达100名患者。符合条件的患者需要对ICIs和化疗产生耐药性。
港安健康温馨提示：THIO加Cemiplimab的组合疗法在免疫治疗和化疗耐药进展的晚期非小细胞肺癌患者群体中具有持久的活性。无论患者的PD-L1状态如何，THIO都能对其产生疗效。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快应用于临床，造福更多肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症新型治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
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